102359-00-2 2-氧代吲哚啉-5-甲酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：102359-00-2）

产率：97% 合成条件：Stage #1: at 80 - 90℃; for 3 h; Stage #2: With sodium hydroxide In water at 70 - 80℃; for 3 h; 实验步骤：实施例13（来自表3）3- [4-（2-羧基 - 乙基）-3-甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基] -2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸 在冰浴中将酸2-羟吲哚（6.7g）加入到23g氯化铝在30mL二氯乙烷中的搅拌悬浮液中。 缓慢加入氯乙酰氯（11.3g），放出氯化氢气体。 搅拌10分钟后，将反应温热至40..50℃并保持1.5小时。 薄层色谱（乙酸乙酯，硅胶）显示没有剩余的起始材料。 将混合物冷却至室温并倒入冰水中。 通过真空过滤收集沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，得到10.3g（98％）5-氯乙酰基-2-羟吲哚，为灰白色固体。 参考文献：

• [1] Patent: US6878733, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 220 [2] Patent: US6878733, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 172 [3] Patent: US6350754, 2002, B2. Location in patent: Page column 24 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 3, p. 745 - 750 [5] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1988, vol. 36, # 6, p. 2253 - 2258 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 25, p. 5120 - 5130 [7] Patent: US2003/69421, 2003, A1 [8] Patent: US2002/183364, 2002, A1 [9] Patent: US6395734, 2002, B1 [10] Patent: US6051593, 2000, A [11] Patent: US6486185, 2002, B1 [12] Patent: US6114371, 2000, A [13] Patent: US4737501, 1988, A [14] Patent: EP168003, 1991, B1 [15] Patent: EP2130829, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20 [16] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 13, p. 3500 - 3511 [17] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 155, p. 197 - 209

合成路线 2（2. 合成：102359-00-2）

产率：97% 合成条件：With hydrogenchloride In water at 100℃; 实验步骤：步骤1：将化合物1（200mg，1.0mmol）和HCl（2.0M在H 2 O中，5mL）的混合物加热至100℃过夜。 浓缩混合物，得到化合物2（180mg，97％），为浅黄色固体。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/121062, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 30 [2] Patent: KR2017/45749, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0952; 0955-0957 [3] Patent: US6147106, 2000, A

合成路线 3（3. 合成：102359-00-2）

产率：95% 合成条件：Stage #1: With bromine; acetic acid; lithium bromide In ethanol; tert -butyl alcohol at 15℃; for 2.25 h; Cooling with ice Stage #2: With zinc In ethanol; tert -butyl alcohol at 20℃; for 16 h; 实验步骤：将羟吲哚-5-羧酸吲哚-5-羧酸5.00g（31.0mmol）的乙醇溶液在100mL的100mL和180mL的叔丁醇在1L RB烧瓶中的溶液在冰浴上冷却至+ 5℃。同时，将9.0g（103.6mmol）溴化锂在60mL纯乙酸中的溶液放入加料漏斗中。然后将纯净的5.0mL（16.0g; 100.1mmol）加入到该LiBr溶液中，并将所得的溴+ LiBr溶液在+ 5℃下在90分钟内滴加到剧烈搅拌的吲哚羧酸溶液中。 （完成添加后，然后用EtOH（2×5mL）洗涤加料漏斗并将洗液加入到反应混合物中）。在溴添加结束时，使冷却浴失效，将反应混合物在+ 5至+ 15℃浴中搅拌1小时，并在15℃下再搅拌15分钟。然后将反应混合物用另外的乙酸100mL稀释。锌粉20克[Aldrich;一次性加入<10μM]（306mmol）（放出气体），将混合物在开放式烧瓶中在环境水浴上搅拌过夜（16小时）。第二天，过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤并抽吸干燥。将固体（含有产物，未反应的Zn金属和Zn盐的混合物）转移到热板上的大烧杯中，悬浮在沸腾的甲醇（300mL）中并过滤。用沸腾的甲醇萃取重复两次，以将未反应的Zn金属与产物分离。将合并的甲醇滤液蒸发至干。另外，将来自反应混合物的含乙酸+ LiBr的滤液在旋转蒸发器上浓缩至小体积，并将产生的富含盐的残余物用0.6L水稀释，并用6M HCl酸化至约pH = 1.5。然后将该混合物与从甲醇滤液中获得的蒸发残余物合并。通过短暂的超声处理（5分钟）将烧瓶中的固体重新悬浮，并将浆液在冰浴上冷却，然后置于冰箱（-20℃）中4小时。过滤收集沉淀的产物，用冰冷的水洗涤，抽吸干燥并在highvac上干燥。 Y = 5.23g（95％）淡褐色固体。 1H-NMR（d6-DMSO，400MHz）：12.58（br s，1H），10.72（s，1H），7.82（dd，8.3Hz，1.6Hz，1H），7.75（s，1H），6.88（d， 8.3Hz，1H），3.54（s，2H） 参考文献：

• [1] Patent: WO2011/119777, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30