51656-91-8 2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：51656-91-8）

产率：91% 合成条件：Stage #1: With sodium hexamethyldisilazane In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 0.50 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 18 h; 实验步骤：在0℃下，将膦酸三乙酯（44.8g，200mmol）的THF（30ml）溶液用1M的THF（200ml）双（三甲基甲硅烷基氨基）钠溶液处理。 将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。滴加1,4-环己烷二酮单乙烯缩酮（15.6g，200mmol）的THF（50ml）溶液， 将所得溶液在室温下搅拌18小时。 然后将反应混合物冷却至0℃，用冷的柠檬酸水溶液处理，并将混合物用EtOAc萃取。 萃取液用饱和NaHCO 3洗涤。 用NaHCO 3水溶液，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，浓缩滤液。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2 / EtOAc梯度洗脱，得到223b（21g，91％）。 参考文献：

• [1] Patent: US2006/264489, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 77-78 [2] Patent: US5877199, 1999, A [3] Patent: WO2006/115168, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 106-107 [4] Patent: WO2007/73934, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 92-93 [5] Patent: WO2004/99191, 2004, A2. Location in patent: Page 17 [6] Patent: WO2007/128568, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 92-94

合成路线 2（2. 合成：51656-91-8）

产率：100% 合成条件：Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 0℃; for 1 h; Stage #2: at -20 - 20℃; for 3 h; 实验步骤：向NaH（60％矿物油悬浮液，33.3g，832.38mmol）的无水THF（1L）溶液中滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮（100g，640.29mmol）的溶液。 在0℃下在无水THF（500mL）中保持1小时。 将反应在0℃下搅拌1小时，然后在-20℃下滴加膦酰基乙酸三乙酯（172.26g，768.35mmol）1小时。 使反应温热至室温并搅拌2小时。 将混合物用H 2 O（1L）稀释，并用EtOAc（1L×3）萃取。 将合并的有机相用盐水（1L）洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtAOc（v / v）= 10/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色油状物（145g，100％）。 1H M（600MHz，CDCl 3）：δ（ppm）5.62（s，1H），4.10（qd，/ = 7.1,2.9Hz，2H），3.94（d，J = 13.8Hz，4H），2.99-2.89（ m，2H），2.37-2.27（m，2H），1.77-1.66（m，4H），1.23（td，J = 7.1,2.7Hz，3H）。 参考文献：

• [1] Tetrahedron, 1994, vol. 50, # 4, p. 1093 - 1104 [2] Organic Letters, 2005, vol. 7, # 19, p. 4185 - 4188 [3] Patent: WO2015/94803, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 340 [4] Patent: WO2015/148868, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0342 [5] Patent: WO2016/8582, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 125 [6] Patent: CN105367555, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0488; 0489; 0490 [7] Patent: WO2016/190847, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0350; 0374 [8] Patent: WO2017/21920, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 1102; 1103 [9] Patent: CN104974163, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0551; 0552; 0553; 0644; 0645; 0646 [10] Patent: CN104672250, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0520; 0521; 0522 [11] Synthesis (Germany), 2012, vol. 44, # 23, p. 3623 - 3632 [12] Tetrahedron Asymmetry, 2008, vol. 19, # 2, p. 176 - 185 [13] Patent: WO2016/73774, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 0341 [14] Patent: WO2016/73770, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0334 [15] Patent: WO2016/73738, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 0567 [16] Patent: WO2017/192840, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00187 [17] Patent: WO2018/39512, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00175; 00188 [18] Tetrahedron, 1999, vol. 55, # 36, p. 11095 - 11108 [19] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, # 23, p. 6309 - 6323 [20] Patent: US2010/249095, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 128-129 [21] Patent: WO2005/10008, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 104-105 [22] Patent: WO2006/44524, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 45 [23] Patent: CN105566324, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0303; 0304; 0305; 0306 [24] Patent: US2008/153843, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 47-48 [25] Patent: WO2017/181177, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0568-0571 [26] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 19, p. 8967 - 9004 [27] Patent: WO2014/131855, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 65; 66 [28] Tetrahedron Letters, 1992, vol. 33, # 32, p. 4581 - 4584 [29] Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1988, # 6, p. 425 - 426 [30] Patent: US2010/222324, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 58 [31] Patent: WO2010/103429, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 33 [32] Organic Letters, 2011, vol. 13, # 7, p. 1698 - 1701 [33] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 6, p. 1880 - 1886 [34] Patent: WO2011/146371, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 24-25 [35] Patent: WO2014/89365, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00395 [36] Patent: WO2018/93716, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 22; 23

合成路线 3（3. 合成：51656-91-8）

产率：86% 合成条件：Stage #1: With potassium tert -butylate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 1 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 16 h; 实验步骤：在0℃下，将三乙基膦酰基乙酸酯（61mL，0.30mol）加入悬浮液KOBu-t（33g，0.3mol）的DMF（200mL）溶液中，在室温下搅拌1小时。 在0℃下加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮（40g，0.25mol）的DMF（200mL）溶液，然后在室温下搅拌16小时。 将反应混合物用饱和NH 4 Cl溶液猝灭，并用乙酸乙酯（2×500mL）萃取。 将合并的有机层用水，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥并减压蒸馏，得到粗产物，将其通过柱色谱（硅胶; 60-120目）纯化; 产物用10-15当量乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到50.Og（86％）乙基-2-（1,4-二氧杂螺[ - [4.5] - 癸烷-8-亚基） - 乙酸酯，为液体。 参考文献：

• [1] Patent: WO2016/8582, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 65 [2] Journal of the American Chemical Society, 1991, vol. 113, # 21, p. 8016 - 8024 [3] Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, # 22, p. 3505 - 3508