112559-81-6 4-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)苯酚

危险性质：非危险化学品

化学合成，医药伊曲康唑中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：112559-81-6）

产率：96% 合成条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 120 - 125℃; for 5 - 7 h; 实验步骤：在氮气下，悬浮420g（2.36mol）N-（4-羟基苯基） - 哌嗪，520.6g（3.30mol）1-氯-4-硝基苯和457.5g（3.54mol）N，N-二异丙基乙胺（Huenig's Base）。在1260ml N-甲基吡咯烷酮中加热至120°-125℃。将澄清溶液在120°-125℃下搅拌，然后通过HPLC进行反应。反应完成后（5-7小时），将溶液冷却至75-80℃，在约30分钟内向反应混合物中加入6.3升异丙醇，同时保持温度在75-80℃（需要轻微加热）。在添加结束时，产物开始沉淀（黄色晶体）。将悬浮液冷却至20°-25℃并在该温度下搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至-10℃至-5℃并搅拌30分钟。滤出产物，用1.7升异丙醇洗涤，然后用5×840ml温（35°-40℃）水洗涤。将产物在50℃（轻微氮气流）下真空干燥至恒重。 [] Yield96percentAssay（HPLC）纯度为93％，与标准品相比 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 8, p. 3635 - 3649 [2] Patent: EP1230231, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 4 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 20, p. 7363 - 7374 [4] Patent: WO2018/45106, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00131 [5] Patent: WO2018/45104, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00156

合成路线 2（2. 合成：112559-81-6）

产率：25 kg 合成条件：With triethylamine In dimethyl sulfoxide at 100 - 110℃; Inert atmosphere 实验步骤：部分的比例：180质量份二甲基亚砜（DMSO），35质量份对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐，0.4摩尔三乙胺，和35质量份对氯硝基苯;在1000L搪瓷反应器中，在氮气保护下，加入180.0kg二甲基亚砜（DMSO）。搅拌后，依次加入35.0kg对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐和40.0kg三乙胺。 35.0千克对氯硝基苯，然后缓慢升温至100-110℃，反应15-20小时后，用TLC点板分析，展开溶剂的体积比为乙酸乙酯：甲醇= 4：1，用量在UV光下，观察在254nm的波长下进行，直至不存在原料对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐。冷却至20-25°C，加入500.0 kg自来水，搅拌结晶，然后冷却至0-5°C过滤，然后用50-60°C的热水洗涤，用10.0 kg异丙醇冲洗，在70°湿润C-80℃，真空-0.08mPa至-0.09mPa，减压干燥，产物为25.0kg。 参考文献：

• [1] Patent: CN108003118, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0029

合成路线 3（3. 合成：112559-81-6）

产率：76% 合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl acetamide; water 实验步骤：（a）将91.7份4-（1-哌嗪基）苯酚，71.0份1-氟-4-硝基苯，60.0份碳酸钾和450份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室温下搅拌过周末。 加入水，静置5小时后，滤出产物。 将其通过硅胶柱色谱纯化，用三氯甲烷作为洗脱剂。 收集纯级分，蒸发洗脱液，得到114.4份（76％）4- [4-（4-硝基苯基）-1-哌嗪基]苯酚;熔点。 260.0℃（中间体9）。 参考文献：

• [1] Patent: US4791111, 1988, A