847818-74-0 1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯

合成路线 2（2. 合成：847818-74-0）

产率：51% 合成条件：Stage #1: With n-butyllithium In tetrahydrofuran; hexanes at -78 - 20℃; for 1 h; Stage #2: for 1 h; Stage #3: With hydrogenchloride; water In tetrahydrofuran; hexanes 实验步骤：实施例27; 2-r4-ri-甲基-1H-吡唑-5-苯基-N-fflRV1-r5-r2.2.2-三氟乙氧基'）吡啶-2-基乙基乙酰胺;向5℃的5.00mL（60.9mmol）n-甲基吡唑的100ml THF溶液中滴加381mL（60.9mmol）1.6M n-BuLi的己烷溶液。将反应混合物温热至室温，室温下1小时后，将反应混合物冷却至-78℃。加入18.4mL（79.0mmol）硼酸异丙酯。在-78℃下1.00小时后，将反应混合物用12.0mL 2N HCl淬灭。将所得溶液真空浓缩，并用甲苯氮化。将所得粗物质溶于11mL THF中.6.57g（55.6mmol）二醇和1.0g分子筛。在室温下24.0小时后，将反应混合物过滤并浓缩。将所得残余物溶于100mL己烷中，用水洗涤两次，用NaSO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5.90g（51％）1-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1， 3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑。 1H NMR（CD3OD，400MHz）7.45（d，1H，J = 1-92）; 7.67（d，2H，J = 1.92Hz）; 4.04（s，3H）; 1.35（s，12H）。对于C 10 H n B 2 O 2，ESMS + 1：209.1。 参考文献：

• [1] Patent: WO2007/120729, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 62-63

合成路线 3（3. 合成：847818-74-0）

产率：67% 合成条件：at 20℃; for 48 h; Molecular sieve 实验步骤：将1-甲基吡唑（25.0g，305mmol）的四氢呋喃（THF）（600mL）溶液冷却至0℃。在1小时内逐滴加入正丁基锂（1.6M的己烷溶液，209mL，335mmol），保持温度低于7℃。将溶液在室温（rt）下搅拌3小时，然后冷却至-70℃。缓慢加入B（OMe）3（44.4mL，0.40mol），保持反应温度低于-65℃。将得到的混合物温热至室温，然后用15％的NH 4 Cl水溶液（450mL）淬灭。将混合物用THF（3×500mL）萃取，将合并的有机萃取物干燥（Na 2 SO 4）并真空蒸发，得到淡黄色固体（15.6g，41％）。将水层真空浓缩，并将得到的固体用THF（5×250mL）反复萃取。将合并的有机萃取液干燥（Na 2 SO 4）并真空蒸发，得到黄色固体（20.3g，52％）。 （1-甲基-1H-吡唑-5-基）硼酸的总产率为35.9g（93％），并且用pinacole（28.4g，240mmol）在THF中将20.3g（161mmol）该物质酯化（ 200毫升）中。加入分子筛（6.0g，在50℃下真空干燥），并将所得混合物在室温下搅拌2天。滤出滤膜，将滤液真空浓缩。将得到的粗产物溶解在庚烷（500mL）中并用水（2×250mL）洗涤。将有机层干燥（Na 2 SO 4）并真空浓缩，得到白色固体。该物质用乙腈重结晶，得到白色晶体（22.5g，67％）。熔点71.0-71.6℃（Ivachtchenko等，21 74-76℃）。 1H NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ，7.46（d，J = 1.9Hz，吡唑H-3），6.62（d，J = 1.9Hz，吡唑H-4），3.98（s，N-甲基） ），1.30（s，频哪醇甲基，12H）。 13C NMR（126MHz，DMSO-d6）：δ，138.3,115.9,84.4（2C），41.9,24.9（4C）。。 C10H17BN2O2计算值：C，57.73;实测值：57.73。 H，8.24; N，13.46。实测值：C，57.72; H，8.08; N，13.40。＃10; 参考文献：

• [1] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004, vol. 41, # 6, p. 931 - 939 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 1, p. 196 - 204