101530-10-3 拉诺康唑

WGK Germany:3 RTECS号:NI3393500 存储类别:11 - 可燃固体 危险性类别:急性毒性 类别4 经口 毒性:LD50 in male, female mice, rats (mg/kg): 3224, 2715, 993, 652 orally; 2158, 1743, 1655, 2596 i.p.; >5000 both species s.c.; LD50 dermally in rats: >5000 mg/kg (Munt)

• 概述 拉诺康唑为咪唑类抗真菌药物，作用机制同其他咪唑类药物，主要通过抑制14-甲基羊毛甾醇的脱14-甲基阶段，从而达到抑制真菌细胞麦角固醇合成的目的而具有抗真菌作用。
• 生物活性 Lanoconazole 是一种强效口服咪唑类抗真菌 (antifungal) 试剂，具有广谱的体内外抗真菌活性。Lanoconazole 通过抑制 sterol 14-alpha 去甲基酶，阻断真菌膜上的 ergosterol 生物合成，从而干扰 ergosterol 的生物合成。Lanoconazole 可用于皮肤真菌病和甲真菌病的研究。
• 靶点 IC50: antifungal
• 体内研究 Lanoconazole (treatment for ear; 0.3%-3%; 6 days) dose‐dependently suppressesTPA-induced irritant dermatitis, suppresses the production of neutrophil chemotactic factors such as keratinocyte‐derived chemokine and macrophage inflammatory protein‐2, and inhibited neutrophil infiltration to the inflammation site.Lanoconazole (oral administration; 3, 10 or 30 mg/kg; once a day; 3 weeks) significantly inhibits C. neoformans compared with the saline control in normal mice. In addtion, it significantly reduces the growth of C. neoformans in the lungs and brains of MAIDS mice. Animal Model: BALB/c mice Dosage: 0.3%-3% dosage Administration: Treatment for ear Result: Exhibited an inhibition effect of LCZ on ear swelling induced by topical application of TPA in mice. Animal Model: Four week old C57BL/6 mice infected intraperitoneally with LP-BM5 murine leukaemia virus Dosage: 3, 10 or 30 mg/kg Administration: Oral adminstration Result: Inhibited C. neoformans growth in both normal and C. neoformans -induced encephalitis MAIDS mice .
• 化学性质 淡黄色结晶。熔点141.5℃。急性毒性LD 50 雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：3224，2715，993，652口服；2158，1743，1655，2596腹腔注射；全部＞5000皮下注射。急性毒性LD 50 大鼠致死量：＞5000mg/kg。
• 抗真菌药。在临床研究中。

医药

1. 2-(1-咪唑基)乙腈与二硫化碳和氢氧化钾在二甲基甲酰胺中反应得连二硫酸酯的二钾盐，然后和1-(2-氯苯基)-1，2-二(甲磺酰氧基)乙烷环合。经硅胶柱层析分离(E)和(Z)异构体，而得拉诺康唑。
2. 推荐参考文献[4-6]并根据文献[10]进行了改进的方法和路线进行制备和合成. (1).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇的制备 在反应瓶中加入2-氯扁桃酸5.0g（0.027mol）、甲醇15ml、浓H2SO4 0.2g,搅拌回流反应3h.反应液冷至室温,用2mol/L NaOH水溶液调至PH中性,在冰浴冷却下,向反应混合物中分次加入硼氢化钠1.1g(0.029mol),加毕,冰浴冷却下继续搅拌反应30min, 移去冰浴升至室温,搅拌反应2h.用稀盐酸PH至中性,减压蒸除部分溶剂,剩余物加水15ml稀释,用氯仿(25ml3)提取,合并有机相,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,得白色固体1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇 3.64g.收率80.1%,mp99100 ºC (2).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯的制备 在反应瓶中加入1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯13.5g(0.078mol)、无水二氯甲烷150ml、三乙胺18.9g(0.187mol),搅拌下于05 ºC 滴加甲磺酰氯19.7g(0.172mol),滴毕,于05 ºC 搅拌反应1h.升至室温,继续搅拌反应1h.在冰水浴冷却下,用1mol/L盐酸溶液处理,分出有机层,用饱和NaHCO3水溶液洗,水洗,无水MgSO4干燥,过滤.滤液减压蒸除溶剂,得黏稠油状物,将其溶于乙醚50ml,冰浴冷却下放置3h.析出结晶,抽滤,淡黄色固体1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 20.9g(经干燥)收率83.7%,mp9092 ºC (3) E-(+)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈(兰诺康唑)的合成 在反应瓶中加入粉状KOH(纯度82%)9.0g(0.137mol)和DMSO70ml,搅拌悬浮,冰浴冷却(0 ºC)滴加1-咪唑基乙腈6.1g(0.057mol)、二硫化碳4.4g(0.057mol)和DMSO 30ml混合液, 30min滴完,室温搅拌反应1h.同温下,于30min内向反应液内滴入E-(+)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈 18.8g(0.057mol)与DMSO170ml的混合液,滴毕,续室温搅拌2h.将反应液倒入冰水500ml中,乙酸乙酯(200ml3)提取,合并有机相,水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得黏稠油状物,经硅胶柱色谱分离,得黄色固体E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈 6.36g.收率30.2%,mp142 ºC . (4).酸催化异构化 上步在色谱分离后同时分离得到(Z)-异构体 5.45g,收率20.5%,mp129~130 ºC . 将(Z)-异构体 0.20g、二氧六环2ml加到盛有8.84mol/L氢溴酸溶液2ml的反应瓶中(25ml容积),于80 ºC 搅拌反应1h.冷至室温,用稀K2CO3水溶液调至PH中性,用乙酸乙酯(10ml*3)提取,有机层用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得黏稠状油状剩余物,1经硅胶柱色谱分离纯化得1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 0.08g,收率40%.回收(Z)-异构体 0.07g,回收率35%.