化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：84832-01-9）
产率：96%
合成条件：Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In dichloromethane at 20℃;
实验步骤：通用方法：将草酰氯（1.1当量）加入到羧酸（1.0当量）在无水DCM（0.5m）中的悬浮液中。 加入几滴DMF，将所得混合物在室温下搅拌直至气体形成完成。 向溶液中加入过量的MeOH，减压蒸发溶剂。 将残余物真空干燥，产物无需进一步纯化即可使用。
参考文献：
- [1] Patent: WO2018/134254, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 32; 33 [2] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1982, vol. 30, # 10, p. 3530 - 3543 [3] Patent: WO2012/118492, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 46 [4] Acta Pharmacologica Sinica, 2017, vol. 38, # 7, p. 1059 - 1068 [5] Patent: CN107722013, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0071; 0075; 0076; 0077
合成路线 2（2. 合成：84832-01-9）
产率：100%
合成条件：at 20℃; for 2 h;
实验步骤：步骤3：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯至2,6-二氟苯甲酸甲酯（68.8g，0.4mol）的甲醇溶液。 向H 2 SO 4（300mL）中加入硝基过氧化钾（48.5g，0.48mol）三次，并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。 将混合物滴入冰水（500mL）中并过滤。 将固体用水洗涤并干燥，得到所需产物（89g，100％）.1 H NMR（DMSC i）： 8.49-8.43（1H，m），7.56-7.51（1H，m），3.95（3H，s）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/71865, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [2] Patent: CN103102349, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0150-0153 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 4, p. 1017 - 1021 [4] Patent: WO2011/59610, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 102 [5] Patent: CN104003979, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0385-0387 [6] Patent: CN103923088, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0214; 0216-0218 [7] Patent: WO2009/134850, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 16 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 7, p. 2620 - 2623 [9] Patent: US2010/305133, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 12
合成路线 3（3. 合成：84832-01-9）
产率：99%
合成条件：With methanol In hexanes for 2 h; Cooling with water
实验步骤：步骤A：向1L烧瓶中加入2,6-二氟-3-硝基苯甲酸（17.0g，83.7mmol）和MeOH（170mL，0.5M）。 将烧瓶置于冷水浴中，并将装有2M三甲基甲硅烷基（“TMS”）重氮甲烷的己烷溶液（209mL，419mmol）的加料漏斗连接至烧瓶。 在2小时内将TMS重氮甲烷溶液缓慢加入反应烧瓶中。 需要大量过量的试剂以使反应达到完全，如通过在进一步加入试剂时N2的停止释放所确定的。 真空除去挥发物，得到2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯，为固体（18.2g，99％）。 材料直接进入步骤B.
参考文献：
- [1] Patent: WO2011/25951, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31 [2] Patent: WO2009/111277, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 38 [3] Patent: WO2009/111280, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 37-38 [4] Patent: WO2009/111279, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 65 [5] Patent: WO2011/25938, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 51 [6] Patent: WO2011/25940, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 56 [7] Patent: WO2011/25947, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 39 [8] Patent: WO2011/25965, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 37
