110548-07-7 左氧氟沙星杂质L

危险性质：非危险化学品

• 概述 左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。日本第一制药株式会社于1993年在日本上市销售左氧氟沙星原料及片剂，并现已在英国、美国等多国上市。目前左氧氟沙星的质量标准收载于国家标准以及进口标准中，均未对已知杂质进行控制，采用反相高效液相色谱法，对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测，结果发现左氧氟沙星在碱（0.5NNaOH）、高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到产生降解产物，而在酸（0.5NHCL）中，70℃放置7天后，出现了微量的降解产物，经分析确定其中主要为去羧基左氧氟沙星，还含有其他的降解产物。左氧氟沙星杂质L为左氧氟沙星合成过程中产生的杂质。
• 左氧氟沙星杂质L为左氧氟沙星合成过程中产生的杂质，主要作为化工医药合成过程中作为对照品。
• 制备 左氧氟沙星杂质L制备如下： 1）（R）-3，4-二氟-2-（2-羟丙氧基）硝基苯和（R）-3，4-二氟-2-（1-羟基异丙氧基）硝基苯 将11.4克（R）-1，2-丙二醇的50ml四氢呋喃溶液加入1.8克氢化钠在75ml四氢呋喃内的悬浮液中，同时在0℃下搅拌。形成一种油状钠盐沉淀。搅拌20分钟后冷却反应混合物到-40℃，并且加入13.28克2，3，4-三氟硝基苯的（75ml）四氢呋喃溶液。-40℃下反应1小时和0℃下反应1小时后，将反应混合物蒸干，残渣溶于乙醚中并且用水洗涤此溶液。醚层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化（洗脱液：乙醚-己烷1∶1混合物）。10.3克油状产物经证明是标题化合物的3∶2混合物，产率59%。此混合物的（α）22D＝+28.8（C＝2，CHcl3），并且直接用在步骤2之中。 2）（R）-3，4-二氟-2-（2-甲磺酰氧丙氧基）硝基苯和（R）-3，4-二氟-2-（1-甲磺酰氧异丙氧基）硝基苯 向溶解在250ml无水己醚中的步骤1所述的14.67克混合物内，加入12.0ml三乙胺。搅拌下向此混合物中滴加7.44克甲磺酰氯的75ml无水乙醚溶液，同时将温度保持在15和20℃之间。搅拌0.5小时后转化完全（用硅胶薄层色谱法证明，己烷-乙醚的2∶3混合液作展开剂），加入水，分出的有机相用水洗涤五次，并且用无水硫酸钠干燥。有机溶液经过滤后减压蒸发，得到标题化合物的3∶2混合物19.3克，产率为98.5%。 3）（R）-3，4-二氟-2-（2-甲磺酰氧丙氧基）苯胺和（R）-3，4-二氟-2-（1-甲磺酰氧异丙氧基）苯胺 将18.7克按照步骤2制备的混合物溶解在60ml无水乙醇中，加入3克10%披钯木炭，在搅拌下于20-25℃用氢饱和此混合物。吸收了所需量H2之后，用Hyflo（RTM）过滤此反应混合物，浓缩滤液。将残余物溶解在乙醚中，此醚溶液用水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和减压蒸发，产出16.3克标题化合物的3∶2混合物（96%）。在步骤4中直接使用这种混合物。 4）（S）-（-）-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-（1，4）苯并嗪 将16.02克按步骤3制备的混合物溶解在500ml无水四氢呋喃中，搅拌下逐渐加入14.2克叔丁醇钾。在20-25℃下保温并搅拌此反应混合物30分钟。然后将混合物蒸干，并把残余物溶解在水和乙醚的1∶1混合物中。分出有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。此油状残余物含有两种产物，用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙醚-乙烷的1∶1混合物）加以分离。合并含主产物的洗出液，蒸发得到3.5克（S）-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-（1，4）苯并噁嗪，产率33%，（α）22D＝-6.3°（C＝2.1，CHcl3）。此产物中夹杂有小于2%的（R）-异构体。 5）（s）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1，2，3-de）（1，4）苯并嗪-6-甲酸乙酯 把直接按步骤4所生产的2.66克（S）-（-）-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-（1，4）苯并噁嗪和3.11克乙氧亚甲基丙二酸二乙酯组成的混合物，在氮气氛下搅拌和140-145℃下加热2小时。冷却后加入20克多磷酸乙酯，混合物再于140-145℃加热1小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取三次。用5%碳酸钠溶液和水洗涤收集的有机层。有机溶液用无水硫酸钠干燥、过滤后蒸干。向残余物中加入乙醚，过滤结晶物质、洗涤和干燥后得到3.1克标题产物（70%），M.P.254-255℃，（α）22D＝-64.8°（C＝0.25，乙酸）。 6）（S）-（-）-9，10-二氟-2.3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1，2，3-de）（1，4）苯并噁嗪-6-甲酸（左氧氟沙星杂质L） 将3.2克（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1，2，3-de）（1，4）苯并噁嗪-6-甲酸乙酯、32ml乙酸和8ml浓盐酸的混合物，在回流温度下加热3小时。冷却到5℃后，过滤收集沉淀的结晶，按顺序用水、乙醇和乙醚洗涤。干燥后得到2.64克标题化合物左氧氟沙星杂质L，产率91%，M.P.＞300℃，（α）22D＝-64.9°（C＝1.0，DMSO）。

医药

路线1：左氧氟沙星杂质L的制备

• 步骤1：将11.4克（R）-1,2-丙二醇的50ml四氢呋喃溶液加入1.8克氢化钠在75ml四氢呋喃内的悬浮液中，0℃搅拌形成油状钠盐沉淀；冷却至-40℃，加入13.28克2,3,4-三氟硝基苯的75ml四氢呋喃溶液，-40℃反应1小时、0℃反应1小时后蒸干，残渣溶于乙醚，水洗、无水硫酸钠干燥、减压蒸发，硅胶柱色谱纯化（洗脱液：乙醚-己烷1∶1），得10.3克油状产物（3∶2混合物），产率59%。
• 步骤2：向14.67克步骤1产物的250ml无水己醚溶液中加入12.0ml三乙胺，滴加7.44克甲磺酰氯的75ml无水乙醚溶液（15-20℃），搅拌0.5小时后转化完全，加水、水洗五次、无水硫酸钠干燥、减压蒸发，得19.3克产物（3∶2混合物），产率98.5%。
• 步骤3：将18.7克步骤2产物溶于60ml无水乙醇，加入3克10%钯炭，20-25℃氢饱和反应，过滤、浓缩，乙醚溶解、水洗、干燥、蒸发，得16.3克产物（3∶2混合物），收率96%。
• 步骤4：将16.02克步骤3产物溶于500ml无水四氢呋喃，加入14.2克叔丁醇钾，20-25℃搅拌30分钟后蒸干，残渣溶于水-乙醚1∶1混合液，水洗、无水硫酸钠干燥、蒸发，硅胶柱色谱分离（洗脱液：乙醚-乙烷1∶1），得3.5克（S）-7,8-二氟-3,4-二氢-3-甲基-2H-（1,4）苯并噁嗪，产率33%，含<2%（R）异构体。
• 步骤5：将2.66克步骤4产物与3.11克乙氧亚甲基丙二酸二乙酯在氮气氛下140-145℃加热2小时，冷却后加入20克多磷酸乙酯，140-145℃加热1小时，冰水中倒入、氯仿萃取三次，5%碳酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥、蒸发，乙醚结晶，得3.1克（S）-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1,2,3-de）（1,4）苯并嗪-6-甲酸乙酯，产率70%。
• 步骤6：将3.2克步骤5产物与32ml乙酸、8ml浓盐酸混合，回流加热3小时，冷却至5℃过滤，依次用水、乙醇、乙醚洗涤，干燥得2.64克左氧氟沙星杂质L，产率91%。