33065-61-1 6-溴-1H-茚

作为医药中间体，用于药物合成（如Heck偶联反应制备异喹啉丙烯酰胺甲酯等）。

医药

合成路线 1（1. 合成：33065-61-1）

产率：52% 合成条件：Stage #1: With sodium tetrahydroborate In methanol at 0℃; for 2 h; Inert atmosphere Stage #2: With sulfuric acid In water; ethylene glycol at 75℃; for 2 h; 实验步骤：将硼氢化钠（1.1g，0.029mol）分3份加入到5-溴 - 茚满-1-酮（3.09g，0.0136mol; CASNo.34598-49-7）的甲醇（25mL）溶液中。 在0℃，氩气氛下。 2小时后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。 分离有机层，用水，盐水萃取，干燥（Na 2 SO 4）并真空浓缩，得到琥珀色固体（3.16g）。 将该固体（1.58g）溶解在乙二醇（63mL）中并用20％vol。处理。水性。 硫酸（63毫升）。 将反应混合物加热至75℃保持2小时，然后冷却至室温并用DCM（2x）萃取。 用饱和的水溶液萃取合并的有机层。 NaHCO 3，干燥（Na 2 SO 4）并真空浓缩。 通过硅胶柱纯化所得残余物，用己烷洗脱，得到4a（0.76g，52％），为透明液体。 参考文献：

• [1] Patent: WO2009/67202, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 195 [2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 141, p. 101 - 112 [3] Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, vol. 1, # 8, p. 1298 - 1307 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 5, p. 827 - 832 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999, vol. 9, # 12, p. 1657 - 1662 [6] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1985, p. 1793 - 1802 [7] Patent: US2003/92743, 2003, A1 [8] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 44, p. 8557 - 8561

合成路线 2（2. 合成：33065-61-1）

产率：100% 合成条件：for 6 h; Heating / reflux 实验步骤：将市售的5-溴茚满酮（5.1g，24.3mmol）稀释到甲醇（150mL）中，冷却至0℃，并用硼氢化钠（1.8g，48.6mmol）处理。将反应混合物温热至室温，老化过夜，然后在水和二氯甲烷之间分配，分离有机相，干燥并真空浓缩。分离出干净的粗醇（5.0g，97％），不经纯化用于下一步骤。将该羟基溴代茚满（5.04g，23.6mmol）稀释到甲苯（100mL）中，用催化对甲苯磺酸（400mg）处理，并将反应混合物在Dean-Stark分离条件下回流6小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分离有机相，干燥并真空浓缩。分离出清洁的粗制溴代茚（4.6g，100％），为油状物，不经纯化用于下一步骤。将该溴代茚（4.5g）稀释到（1：1）甲醇 - 二氯甲烷（150mL）中，冷却至-78℃，用臭氧处理30分钟，从臭氧发生器中取出，温热至室温，并用固体碳酸氢钠（2.5g）和二甲基硫醚（3mL）。将反应混合物老化14小时，用78％氢氧化铵水溶液（30mL）处理，并将混合物在室温下保持过夜。然后将反应混合物真空浓缩，重新溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机相，干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法（Biotage，SiO 2,20％EtOAc-庚烷）纯化粗产物，得到固体溴代异喹啉。实施例59由该溴代异丁烯通过第一Heck偶联以与上述实施例53中所述类似的方式制备，并在方案8中说明。所得的异喹啉丙烯酰胺甲酯中间体用LiOH皂化，并用对甲苯磺酰肼还原酸，两者都是以与上述实施例中所述类似的方式提供所需产物。 LCMS m / z 321（M + +1） ：