153912-60-8 1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醇

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品，具有刺激性（Irritant），海关编码为29331990。

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：153912-60-8）

• 步骤1：将5-甲基-1-氢 - 吡唑羧酸乙酯（30.8g，200mmol）溶解在200mL无水四氢呋喃溶液中。在冰冷却下缓慢加入氢化钠（4.8g，200mmol）并完全加入。将温度升至50℃后，将混合物搅拌1小时并冷却至室温。
• 步骤2：将甲基碘（28.2g，200mmol）溶解在100mL四氢呋喃中并缓慢滴加到反应中。加完后，继续加热至50℃，保持2小时。反应完成后，冷却至室温，减压下除去四氢呋喃，然后加入100mL水，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机层，干燥，减压下除去乙酸乙酯。得到5-甲基-1-腈。 2-吡唑羧酸乙酯26.6g，85％。
• 步骤3：将氢化铝锂（3.8g，100mmol）加入到干燥的三颈烧瓶，200mL无水四氢呋喃，然后加入5-甲基-1-甲基 - 吡唑羧酸乙酯（16.8g，100mmol）溶于100mL干燥溶液中。将四氢呋喃缓慢滴加到三颈烧瓶中，并在添加完成后继续搅拌4小时。还原完成后，滴加无水乙醇以除去剩余的四氢铝锂，减压除去四氢呋喃，加入500mL甲醇，将pH调节至中性，将混合物加热回流6小时，过滤滤液。浓缩滤液并溶于100mL二氯甲烷中。用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥有机层并浓缩，得到5-甲基-1-甲基 - 吡唑甲醇8.8g，70％。
• 步骤4：将5-甲基-1-甲腈基 - 吡唑甲醇（6.3g，50mmol）溶解在20mL二氯甲烷中。缓慢滴加亚硫酰氯（6g，50mmol）。加完后，继续搅拌2小时。反应完成后，缓慢加入饱和碳酸氢钠。将水溶液调节至pH中性，然后用200mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并浓缩，得到3-氯甲基-1-甲基-5-甲基吡唑（6.5g，90％）。
• 步骤5：在50mL圆底烧瓶中加入3-氯甲基-1-甲基-5-甲基吡唑（1.44g，10mmol）和N-（2,4,6-三甲基苯基）咪唑（1.86g，10mmol），20mL乙腈，将混合物加热回流6小时，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。将获得的固体溶解在水中并过滤。滤液用六氟磷酸铵水溶液饱和，沉淀出固体并干燥，得到3.8g咪唑盐配体（HL1PF6），产率88％。
• 参考文献：[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 5, p. 2180 - 2194 [2] Anales de Quimica, 1996, vol. 92, # 2, p. 70 - 78 [3] Organic Letters, 2011, vol. 13, # 6, p. 1436 - 1439 [4] Patent: CN106478734, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0028; 0029 [5] Medicinal Chemistry Research, 2012, vol. 21, # 10, p. 2772 - 2778,7 [6] Patent: WO2018/178227, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32

路线2：1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯合成

• 步骤1：将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（30.8 g，200 mmol）溶解于200 mL无水四氢呋喃中。在冰浴冷却下，缓慢加入氢化钠（4.8 g，200 mmol），确保氢化钠完全加入。将反应混合物升温至50℃，搅拌1小时后冷却至室温。
• 步骤2：将甲基碘（28.2 g，200 mmol）溶解于100 mL四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应混合物中。滴加完毕后，继续在50℃下加热反应2小时。
• 步骤3：反应完成后，冷却至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃。加入100 mL水，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合并有机层，干燥后减压除去溶剂，得到1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯26.6 g，收率85%。
• 步骤4：在干燥的三颈烧瓶中加入氢化铝锂（3.8 g，100 mmol）和200 mL无水四氢呋喃。将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（16.8 g，100 mmol）溶解于100 mL干燥四氢呋喃中，缓慢滴加到三颈烧瓶中。滴加完毕后，继续搅拌4小时。
• 步骤5：还原反应完成后，缓慢滴加无水乙醇以淬灭剩余的四氢铝锂。减压蒸馏除去四氢呋喃，加入500 mL甲醇，调节pH至中性，加热回流6小时，过滤。浓缩滤液，溶解于100 mL二氯甲烷中，用50 mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥有机层并浓缩，得到1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醇8.8 g，收率70%。
• 步骤6：将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醇（6.3 g，50 mmol）溶解于20 mL二氯甲烷中，缓慢滴加亚硫酰氯（6 g，50 mmol）。滴加完毕后，继续搅拌2小时。
• 步骤7：反应完成后，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，用200 mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并浓缩，得到3-氯甲基-1,5-二甲基-1H-吡唑（6.5 g，收率90%）。
• 步骤8：在50 mL圆底烧瓶中加入3-氯甲基-1,5-二甲基-1H-吡唑（1.44 g，10 mmol）、N-（2,4,6-三甲基苯基）咪唑（1.86 g，10 mmol）和20 mL乙腈，加热回流6小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。
• 步骤9：将所得固体溶解于水中，过滤。滤液用六氟磷酸铵水溶液饱和，沉淀出固体，干燥后得到咪唑盐配体（HL1PF6）3.8 g，收率88%。 参考文献：[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 5, p. 2180 - 2194；[2] Anales de Quimica, 1996, vol. 92, # 2, p. 70 - 78；[3] Organic Letters, 2011, vol. 13, # 6, p. 1436 - 1439；[5] Medicinal Chemistry Research, 2012, vol. 21, # 10, p. 2772 - 2778,7；[4] Patent: CN106478734, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0028; 0029；[6] Patent: WO2018/178227, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32