化学合成。
有机合成中间体
合成路线 1（1. 合成：302964-08-5）
产率：98.7%
合成条件：With potassium hydride In tetrahydrofuran at -25 - -10℃; for 4 h;
实验步骤：向冷却至-25℃的80ml四氢呋喃中加入8.73g氢化钾（30重量％，65.38mmol）; 搅拌并搅拌10分钟; 缓慢加入5.00g 2-氨基-N-（2-氯 - 苯基）噻唑-5-甲酰胺，温度为-25℃，加入3.65g含2-甲基的四氢呋喃（7ml）溶液 预先将-4,6-二氯嘧啶加入到反应体系的溶液中，使温度稳定并将反应在-10℃下搅拌4小时。 然后，缓慢加入ImoVL盐酸猝灭反应。 将pH调节至6，控制在0-5℃，结晶2小时，离心，用THF洗涤。粗产物为7.27g。 产率为98.7％，纯度为99.95％（HPLC），最大单杂含量为0.03％
参考文献：
- [1] Patent: CN104788445, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0016; 0026; 0027; 0029; 0031; 0033; 0035; 0037 [2] Science China Chemistry, 2014, vol. 57, # 6, p. 823 - 832 [3] Synthetic Communications, 2017, vol. 47, # 17, p. 1610 - 1621 [4] Patent: WO2005/77945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 51-52 [5] Arkivoc, 2010, vol. 2010, # 6, p. 32 - 38 [6] Asian Journal of Chemistry, 2016, vol. 28, # 6, p. 1275 - 1280 [7] Patent: CN107089976, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0055; 0056; 0057 [8] Asian Journal of Chemistry, 2018, vol. 30, # 7, p. 1621 - 1628 [9] Patent: US2015/57446, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0067-0069 [10] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 24, p. 6061 - 6066 [11] Patent: US2004/54186, 2004, A1. Location in patent: Page 115 [12] Patent: US2007/219370, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 27; 28 [13] Patent: WO2015/49645, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 20 [14] Patent: WO2017/2131, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 19 [15] Patent: CN106749223, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0102; 0106; 0110 [16] Patent: WO2017/100703, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00105; 00106 [17] Patent: WO2018/100585, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
合成路线 2（2. 合成：302964-08-5）
产率：71%
合成条件：Stage #1: With N-Bromosuccinimide In tetrahydrofuran; water at 0 - 22℃; for 3 h; Stage #2: for 2 h; Heating / reflux
实验步骤：向（E）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺5B（120mg，0.50mmol）的THF（0.75ml）和水（0.5mL）浆液中加入NBS（98mg， 在0℃下0.55mmol）。 将混合物温热并在20-22℃下搅拌3小时。 向其中加入1-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-基）硫脲5A（100mg，0.49mmol），将浆液加热并回流搅拌2小时。 将浆液冷却至20-22℃，通过真空过滤收集固体，得到140mg（71％收率）2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-基氨基）-N-（2-氯-6-） 甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺SD。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ2.23（s，3H），2.58（s，3H），6.94（s，1H），7.18-7.34，（m，J = 7.5），7.34-7。 46（d，1H，，J = 7.5），8.31（s，1H），10.02（s，1H），12.25（s，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2005/77945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 52-53 [2] Patent: CN103420999, 2016, B
合成路线 3（3. 合成：302964-08-5）
产率：96.8%
合成条件：With N-chloro-succinimide; palladium dichloride In acetonitrile at 100℃; for 12 h;
实验步骤：在三口瓶中，加入N - 氯 - 琥珀酰亚胺（NCS）（960 mg，7.2 mmol），PdCl 2（53 mg，0.3 mmol）和CH 3 CN（50 ml），溶解并加入2 - （6 - 氯） -2-甲基嘧啶-4-基）氨基-N - （2-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺（7）（2.2g，6mmol），加热至100°C搅拌反应12 h。 将反应冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残余物在乙醇中重结晶，得到白色晶体2 - （6-氯-2 - 甲基嘧啶-4-基）氨基-N - （2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺（8）（2.29g，96.8％）。
参考文献：
- [1] Patent: CN107043375, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0037; 0038
