- 简介
6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是一种哒嗪类化合物。哒嗪是一种含氮杂环化合物，是一种重要的化工中间体，哒嗪类化合物具有多样的生物活性，如杀虫、杀菌、抗病毒等，哒嗪类衍生物还具有良好的介晶性用作有机液晶，某些哒嗪类衍生物还是重要的染料中间体。
- 制备
向2-氯乙醛(55.1g，386mmol)的溶液中添加6-氯哒嗪-3-胺(5g，38.6mmol)并且加热至100℃持续5小时。将反应混合物浓缩，悬浮于水中并且用乙酸乙酯萃取。将水层用NaHCO3溶液中和，并且将所得固体过滤并且用冷水洗涤，干燥后得到6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3g，51％)，为淡棕色固体。
医药; 农药; 染料; 有机液晶
合成路线 1（1. 合成：6775-78-6）
产率：86%
合成条件：Stage #1: With hydrogen bromide In isopropyl alcohol for 1.50 h; Reflux Stage #2: for 2 h; Reflux
实验步骤：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪将溴乙醛二乙基缩醛（13.7g，69.5mmol，1.8当量）加入到氢溴酸（4.0mL）中并加热回流1.5小时。 将反应混合物冷却至室温，然后倒入含有过量碳酸氢钠的异丙醇反应烧瓶中。 将溶液搅拌3分钟，然后过滤。 向母液中加入3-氨基-6-氯哒嗪（5.0g，38.6mmol，1.0当量）并加热回流2小时。 将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。 使用柱色谱法纯化，得到5.1g棕色固体，86％：1H NMR（400MHz，CDCl 3）δ7.89（s，1H），7.88（d，J = 9.3Hz，1H），7.74（s，1H），7.01 （d，J = 9.3Hz，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: US2014/256733, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0227-0229 [2] Patent: WO2012/69202, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 46 [3] Patent: EP2463289, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18 [4] Patent: EP2818471, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0117; 0118 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 6, p. 2789 - 2798 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 21, p. 8839 - 8848 [7] MedChemComm, 2018, vol. 9, # 10, p. 1733 - 1745
合成路线 2（2. 合成：6775-78-6）
产率：92%
合成条件：at 20℃; for 18 h; Reflux
实验步骤：将氯乙醛（9.2mL，50％在H 2 O中）加入到3-氨基-6-氯哒嗪（6g，46mmol）在70mL正丁醇的室温下的溶液中。 将该混合物回流18小时，然后冷却室温。 过滤所得沉淀物，用丁烷乙醚洗涤并溶于水中。 加入NaOH（1N），用乙酸乙酯萃取，有机层用NaHCO 3洗涤。 将有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到化合物1，为粉红色无定形物，92％收率：Mp 116-118℃;Litt1115-117.5℃; 1H NMR（CDCl3）：δ7.35（d，1H，J = 9.6Hz，H-8哒嗪），7.85（s，1H，H-2Imid），8.22（d，1H，J = 9.6Hz，H-7-哒嗪）， 8.34（s，1H，H-3Imid）。 13CNMR（DMSO-d6）：δ117.99（CH），119.40（CH），128.21（CH），134.99（CH），137.67（C），146.78（C）.HPLC：Rt = 1.55min。
参考文献：
- [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 125, p. 696 - 709 [2] Patent: US2011/21513, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 9, p. 2249 - 2252 [4] Patent: US2009/93475, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 6 [5] Patent: WO2012/175591, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 75-76 [6] Patent: WO2013/34570, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 73; 74 [7] Patent: WO2013/41634, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 72; 73; 78; 87 [8] Patent: WO2013/87581, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [9] Patent: WO2013/144189, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [10] Patent: WO2013/149909, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [11] Patent: WO2014/128093, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 203; 215; 227 [12] Patent: US2015/87631, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0154-0156 [13] Patent: WO2015/104254, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 92 [14] Patent: WO2016/102427, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 61; 62 [15] Patent: US2017/29441, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0527; 0528; 0529 [16] Patent: WO2016/210036, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 106 [17] Patent: US2008/153813, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21 [18] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 19, p. 5294 - 5298 [19] Patent: US2012/65184, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 36 [20] Patent: WO2014/151147, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00641 [21] Patent: US2015/30588, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 68 [22] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 6, # 5, p. 562 - 567 [23] Patent: US9295673, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 347 [24] Patent: CN106632353, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0014; 0015; 0016; 0017; 0018; 0019; 0020 [25] Patent: WO2018/98500, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 92 [26] Patent: WO2008/138889, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 83-84, 199 [27] Patent: WO2009/140128, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 142-143
合成路线 3（3. 合成：6775-78-6）
产率：57%
合成条件：With hydrogen bromide In ethanol at 90℃;
实验步骤：6-氯-1,2-二嗪-3-胺（10g，73.75mmol，1.0equiv），2-溴-1,1-二甲氧基乙烷（50g，295.83mmol，4.01当量）和HBr的溶液 将（40％，45mL）的乙醇（100mL）溶液在90℃下搅拌过夜。 减压除去大部分乙醇，然后用5％碳酸钾水溶液将溶液的pH值调节至10。 用6x500mL乙酸乙酯萃取所得混合物。 将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。 残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/石油醚（1 / 2-1 / 1）洗脱，得到6.5g（57％）标题化合物，为黄色固体。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ7.95（s，1H），7.91（s，1H），7.80（s，1H），7.05（d，.7 = 9.3Hz，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/127266, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 136 [2] Patent: WO2013/127267, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 87; 88 [3] Patent: WO2013/127268, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 65; 66 [4] Patent: WO2013/130943, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0199
