761423-87-4 伊格列净

危险性质：非危险化学品

生命科学。

医药

合成路线 1（1. 合成：761423-87-4）

产率：87.8% 合成条件：Stage #1: With boron trichloride In n-heptane; dichloromethane; pentamethylbenzene, at -78℃; for 3 h; Inert atmosphere Stage #2: With methanol In n-heptane; dichloromethane; pentamethylbenzene, at -78℃; 实验步骤：第六步：合成（1S）-1,5-脱水-1-C- [3-（1-苯并噻吩-2-基甲基）-4-氟苯基] -D-葡萄糖醇至二氯甲烷（10ml）溶液（ 1S）-1,5-脱水-1- [3-（1-苯并噻吩-2-基甲基）-4-氟苯基] -2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇（137mg）在-78℃下，在氩气氛中加入五甲基苯（382mg）和三氯化硼（1.0M）的正庚烷溶液（0.75ml），然后在-78℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入甲醇，将所得混合物的温度升至室温，并将混合物本身浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法（氯仿/甲醇）精制，得到（1S）-1,5-脱水-1-C- [3-（1-苯并噻吩-2-基甲基）-4-氟苯基] -D-葡萄糖醇（63mg，收率：87.8％）。 1H-NMR（CD3OD）：δ3.29-3.48（4H，m），3.68（1H，dd），3.87（1H，dd），4.11（1H，d），4.20-4.29（2H，m），7.03（1H） ，s），7.08（1H，dd），7.19-7.29（2H，m），7.35（1H，m），7.42（1H，dd），7.64（1H，d），7.72（1H，d） 参考文献：

• [1] Patent: EP2105442, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13 [2] Patent: CN108276396, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0052; 0053; 0068; 0083 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 10, p. 3263 - 3279 [4] Patent: EP2009010, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7

合成路线 2（2. 合成：761423-87-4）

产率：97% 合成条件：Stage #1: at 25 - 49.1℃; Stage #2: With hydrogenchloride In methanol; water at 20.2 - 60℃; 实验步骤：第五步：合成（1S）-1,5-脱水-1-C- [3-（1-苯并噻吩-2-基甲基）-4-氟苯基] -D-葡萄糖醇至甲醇（427.4kg）溶液（加入1S）-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1,5-脱水-1- [3-（1-苯并噻吩-2-基甲基）-4-氟苯基]葡萄糖醇（76.9kg）。在25℃或更低的温度下加入水（230升）氢氧化钠溶液（26.9kg），然后在40.0-49.1℃下搅拌4小时。将水（850升）加入到反应混合物中，并在25℃或更低的温度下向其中加入12.9kg的38％盐酸。将混合物加热至60℃，然后在20.2至25.0℃下搅拌9.5小时。过滤收集分离出的晶体，用自来水（80升）洗涤，真空干燥，得到白色晶体，（1S）-1,5-脱水-1-C- [3-（1-）苯并噻吩-2-基甲基）-4-氟苯基] -D-葡萄糖醇[52.7kg，产率：97.0％，纯度：99％（HPLC）]。 1H-NMR（CD3OD）：δ3.29-3.48（4H，m），3.68（1H，dd），3.87（1H，dd），4.11（1H，d），4.20-4.29（2H，m），7.03（1H） ，s），7.08（1H，dd），7.19-7.29（2H，m），7.35（1H，m），7.42（1H，dd），7.64（1H，d），7.72（1H，d） 参考文献：

• [1] Patent: EP2105442, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 15 [2] Patent: CN107459500, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0024; 0025

合成路线 3（3. 合成：761423-87-4）

产率：99.5% 合成条件：With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran; methanol at 15℃; for 4 h; Industrial scale 实验步骤：（1S）-1,5-脱水-1-C- [3-（苯并[b]噻吩-2-基 - 甲基）-4-氟苯基] -D-山梨糖醇2,3,4,6-四乙酸酯（ 将0.58g，1.01mmol）溶于THF：MeOH：H 2 O（2：3：118ml）中，加入氢氧化锂一水合物（0.050g，1.19mmol），搅拌4小时（50ml×2）并用乙酸乙酯萃取， 合并有机相（50ml），用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体Ignatius柱0.39g（含量> 99.5％，β-构型） 含量不低于99％）。 参考文献：

• [1] Patent: CN105541816, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0032; 0033; 0034