171049-35-7 [4,4'-联哌啶]-1-羧酸叔丁酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药; 化工

合成路线 1（1. 合成：171049-35-7）

产率：72% 合成条件：With sodium hydroxide In ethanol; water at 0 - 10℃; for 1 h; 实验步骤：准备LXXXIX; 4-（4-哌啶基）-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯; 制备41g（0.17M）4,4'-联吡啶二盐酸盐在250ml乙醇和250ml 2N氢氧化钠中的溶液。 在0℃下缓慢加入18.5g（0.085M）二碳酸叔丁酯在100ml乙醇中的溶液。将反应混合物在10℃下搅拌1小时，然后通过蒸发器除去乙醇。 在减压下。 将残留的水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。 得到的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。 通过硅胶色谱法纯化粗产物，借助二氯甲烷/甲醇/氨水混合物（8/2 / 0.4; v / v / v）洗脱。 由此得到16.5g所寻求的化合物，为白色固体（产率= 72％）。 M.Pt. = 70-71°C。 参考文献：

• [1] Patent: US2006/178360, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [2] Patent: US6008213, 1999, A [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 7, p. 3489 - 3498 [4] Patent: WO2017/83219, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 43; 44

合成路线 2（2. 合成：171049-35-7）

产率：45% 合成条件：for 8 h; 实验步骤：在8小时内向4,4'-联双哌啶（5.48g，32.6mmol）的THF（160mL）和CHCl 3（160mL）中滴加BOC-On（4.01g）的THF（90mL）溶液。 然后浓缩反应物并通过快速色谱法纯化。 将残余物溶于1M KHSO 4（250mL）中并用乙醚洗涤（三次）。 将K 2 CO 3（38.0g，275mmol）加入到水层中，随后用CHCl 3（3.x.）萃取，干燥（MgSO 4）并浓缩，得到步骤A的标题化合物（1.98g，7.40mmol，45％）。。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm1.06-1.18（m，5H），1.42（s，9H），1.58-1.69（m，6H），2.50-2.61（m，4H），3.06（d，J = 12.1Hz，2H），4.08（br.s。，2H）。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, # 24, p. 4035 - 4038 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 20, p. 6491 - 6503 [3] Patent: US2008/300242, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 105 [4] Patent: WO2009/20990, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 144

合成路线 3（3. 合成：171049-35-7）

产率：63% 合成条件：With sodium hydroxide In ethanol; water 实验步骤：制备22 N-（叔丁氧基羰基）-4,4'-双哌啶的制备将4,4'-联吡啶二盐酸盐（2.5g，10mmol）溶于水（10mL）中，用5N氢氧化钠处理至pH8- 9，用乙醇稀释至120mL并在室温下搅拌。将得到的混合物一次性用二碳酸二叔丁酯（2.4g，11mmol）的乙醇（80mL）溶液处理，在室温下搅拌混合物，定期添加5N氢氧化钠，使pH保持在8-9。 。 5小时后，浓缩混合物，将残余物溶于1：1乙醚水（100mL）的混合物中，用5N氢氧化钠将pH调节至12。水相用乙醚萃取，有机相依次用盐水，稀柠檬酸和水洗涤。用5N氢氧化钠将水相调节至pH 12-13并用乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），浓缩至透明油状物并真空干燥，得到标题化合物（1.7g，63％），为固体。 TLC Rf 0.4（Kieselgel 60 F254,15：3：2 2-丁醇：甲酸：水）; MS（ES）m / e 268.3 [M + H] +。 参考文献：

• [1] Patent: US6403578, 2002, B1