- 生物活性
IMD-0354 (IKK2 Inhibitor V)是一种IKKβ抑制剂，作用于NF-κβ通路，抑制IκBα磷酸化。
- 靶点
Target
Value
IKKβ
- 体外研究
在HMC-1细胞中IMD-0354 (< 5 μM)抑制NF-κB的表达以及它的移动入核。IMD-0354抑制HMC-1细胞增殖，具有时间和剂量依赖特性。 IMD-0354 (0.5 μM)几乎可以抑制IC-2。在HepG2细胞中10 μg/mL的IMD-0354可以抑制NF-κB 98.5%的活性。血清饥饿处理12小时后3T3-L1脂肪细胞中同时使用TNFα (6 nM) 和胰岛素(100 nM)时，IMD-0354 (1 μM)可以促进TNFα诱导的脂联素浓度的下降，还可以使TNFα处理后下降的Akt磷酸化水平恢复。在培养的心肌细胞中IMD-0354 (1 μM)抑制IκBα磷酸化以及TNF-α诱导的NF-κB核转位，明显抑制TNF-α诱导的白细胞介素-1β和单核细胞趋化蛋白-1的产生。
- 体内研究
在OVA致敏小鼠肺部5 mg/kg IMD-0354可以显著使NF-κB降低但是降低的程度小于20 mg/kg IMD-0354，此外IMD-0354 (20 mg/kg)可以改善气道高反应并减少支气管嗜酸细胞数和粘液细胞数，IMD-0354 (20 mg/kg) 可以减少支气管肺泡灌洗液中总细胞数和嗜酸细胞数。在OVA致敏小鼠中IMD-0354 (20 mg/kg)抑制气道和肺部中Th2细胞因子的产生如白介素(IL)-5 和IL-13 以及 嗜酸细胞活化趋化因子但是相同条件下不影响Th1细胞因子的恢复如IL-12和干扰素。IMD-0354 (20 mg/kg)导致血清中IgE浓度局部下降。在饲喂高脂膳食的KKAy小鼠中 IMD-0354可以明显降低血糖浓度并且具有剂量依赖特性而且不影响体重。IMD-0354 (10 mg/kg) 导致梗死面积与总面积比值明显下降并且具有剂量依赖特性，而缩短分数比保持不变。
医药
合成路线 1（1. 合成：978-62-1）
产率：85.5%
合成条件：With phosphorus trichloride In toluene for 3 h; Heating / reflux
实验步骤：将5-氯水杨酸（6.90g，40mmol），3,5-双（三氟甲基）苯胺（9.16g，40mmol），三氯化磷（1.74mL，20mmol）和甲苯（80mL）的混合物在氩气下回流3小时 大气层。 将反应混合物冷却至室温后，将其用乙酸乙酯（240mL）稀释。 依次用水和盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂得到的残余物用硅胶柱色谱纯化（正己烷：乙酸乙酯= 4：1）。 得到标题化合物（13.12g，85.5％），为浅黄色固体.1H-NMR（DMSO-d6）：δ7.05（1H，d，J = 8.7Hz），7.49（1H，dd，J = 8.7， 2.7Hz），7.85（1H，s），7.87（1H，d，J = 2.7Hz），8.45（2H，s），10.85（1H，s），11.39（1H，s）。
参考文献：
- [1] Patent: EP1352650, 2003, A1 [2] Patent: EP1512397, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 77 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 4, p. 1524 - 1532 [4] Patent: US2014/221411, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0192; 0193 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 1, p. 114 - 126 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 6, p. 1748 - 1751 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 19, p. 8375 - 8391,17 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 19, p. 8375 - 8391
