129101-37-7 (R)-6-氟-3,4-二氢苯并吡喃-2-甲酸

海关编码:2932990090

用于合成奈必洛尔等医药产品，作为手性中间体。

医药中间体

合成路线 1（1. 合成：129101-37-7）

产率：96% 合成条件：With lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol; water at 20℃; for 2 h; 实验步骤：一般程序：在室温下向搅拌的2a-f的THF（2mL）和MeOH（1mL）溶液中滴加0.25M LiOH水溶液（1.05当量）并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，然后用稀HCl酸化。粗产物用乙酸乙酯萃取并浓缩。将有机层用无水MgSO 4干燥，过滤，减压蒸发。通过用正己烷结晶进一步纯化浓缩物，得到6a-f。 4.2.22（R）-6-氟色满-2-羧酸6a根据章节4.2.21从2a（100mg，0.47mmol）得到化合物6a（89mg）。产量96％。 1H NMR：δ6.88-6.80（m，2H），6.75（dd，3J = 8.7,4JH-F = 2.6,1H），4.74（dd，1H，J = 7.6,3.5），2.90-2.75（m，2H） ），2.33（m，1H），2.18（m，1H）; 13C NMR：δ175.8,157.2（d，1JC-F = 237.9），148.9（d，4JC-F = 2.1），122.3（d，3JC-F = 7.5），117.8（d，3JC-F = 8.1）， 115.4（d，2JC-F = 22.7），114.5（d，2JC-F = 23.2），73.2,24.1,23.5（d，4JC-F = 1.1）; [α] D20 = -12.6（c 1.0，DMF）{点燃9 [α] D20 = -13.4（c 1.0，DMF）}; ee> 99％，Chiralcel ODH柱，正己烷/ 2-丙醇/三氟乙酸= 90：10：0.5，流速= 1.0mL / min，t R = 6.92（S）和9.62min（R）。 HRMS计算值C 10 H 9 FFO 3 + [M] +，196.0530。发现于196.0531。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Asymmetry, 2015, vol. 26, # 17, p. 912 - 917 [2] Patent: KR2017/37154, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0291-0293

合成路线 2（2. 合成：129101-37-7）

产率：90.72 % ee 合成条件：Stage #1: With sodium hydrogencarbonate; sodium hydroxide In waterEnzymatic reaction Stage #2: With hydrogenchloride In water 实验步骤：如EP-0687305中所述，根据本领域技术人员熟知的技术培养含有最初在Ophiostoma novo-ulmi中表达的酯酶的重组大肠杆菌菌株。通过超声裂解细胞级分，离心裂解物以获得无细胞上清液。 1.6mL含有从Ophiostoma novo-ulmi（6800单位/ mL）获得的酯酶（脂肪酶）和约25g 6-氟色满-2-羧酸乙酯（1）在25mL去离子水中的悬浮液的溶液将100μL吐温80加入到500mL的0.1N NaHCO 3缓冲溶液（pH 9.7）中，任选地用2N NaOH调节pH至9.7。轻轻搅拌如此得到的混合物。通过控制加入2N NaOH溶液，将pH自动保持在9.7的值。通过HPLC控制反应的进行。在水解反应结束时，用二氯甲烷萃取混合物。以获得有机相中的酯。将水溶液用1N盐酸酸化至pH 1，然后用二氯甲烷萃取以回收酸。将两个有机相分别用盐水洗涤，并浓缩，分别得到12.2g乙酯和11.0g酸。对映异构体比率（HPLC）:( S）酯（3）/（R）酯：95.31 / 4.69（R）酸（2）/（S）酸：95.36 / 4.64评价DMF在25°C下的旋转功率酸混合物（包含酸（2））显示所述混合物是左旋的并且根据EP0334429中报道的R异构体.ACID（2）1H-NR（DMSO-D6,400MHz）：6H。 （PPm）：2.04（2H，m，0CHC3 / 4CH2），2.64（1H，m，0CHCH2C3 / 4），2.79（1H，m，0CHCH2C3 / 4），4.75（1H，t，J = .5 Hz，OCtfCO ），6.80-7.00（3H，m，CHar），13.00（1H，b，COOH）。 ETHYL ESTER（3）1H-NMR（DMSO-D6,400MHz）：5H。 （PPm）：1.19（3H，t，J = 7.2Hz，CH3），2.04（1H，m，OCHC3 / 4CH2），2.14（1H，m，OCH <3 / 4CH2），2.62（1H，m，OCHCH2C3 / 4），2.80（1H，m，OCHCH2C3 / 4），4.86（1H，t，J = 4.5 Hz，OCHCO），6.80-7.00（3H，m，CHar）分析过程：Kromasil 5-AmyCoat（4.6 x 250 mm） ）栏;洗脱液：（A）己烷（0.1％TFA），（B）异丙醇，等度（A）/（B）85/15;流速：1 mL / min，温度：40°C;检测器：280nm的UV; ：