163105-89-3 (6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

2-甲氧基-5-吡啶基硼酸作为一种试剂，用于制备3,5-二芳基氨基吡啶类化合物，在体内具有抗疟活性。还用于合成吲哚类蛋白酶激活受体4拮抗剂，此类拮抗剂用于治疗血栓性疾病。

合成路线 1（1. 合成：163105-89-3）

产率：75% 合成条件：Stage #1: With n-butyllithium; Triisopropyl borate In tetrahydrofuran; hexanes at -78 - 20℃; for 12.03 h; Stage #2: With hydrogenchloride; water In tetrahydrofuran; hexanes for 0.50 h; Stage #3: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran; hexanes 实验步骤：中间体25a：[6-（甲氧基）-3-吡啶基]硼酸在-78℃下向17.0mL（0.131mol）5-溴-2-甲氧基吡啶在130mL THF中的搅拌溶液中加入79mL（0.197mol）2.5M nBuLi。 （在己烷中）并将溶液在-78℃下搅拌2分钟。向该溶液中加入45mL（0.197mol）B（OiPr）3，并使反应在12小时内温热至室温。然后将溶液倒入300mL 1.0N HCl（水溶液）中并剧烈搅拌30分钟。用3.0N NaOH（水溶液）将溶液的pH升至7.0，然后用三份150mL的EtOAc萃取溶液。将合并的有机物用200mL盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。然后将该残余物溶于350mL 2.0M NaOH中，用两份200mL的EtOAc洗涤，然后用浓HCl将水层的pH降至7.0。 HCl（水溶液）将得到的固体过滤，用H 2 O洗涤并干燥，得到15.01g（75％）[6-（甲氧基）-3-吡啶基]硼酸，为白色粉末：1 H NMR（400MHz，DMSO） -c / 6）。 δ8.51（s，1 H），8.12（bs，2H），7.95（d，1 H，J = 7.8 Hz），6.73（d，1 H，J = 7.8 Hz），3.83（s，3H） 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 1, p. 224 - 239 [2] Patent: WO2008/28118, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 77 [3] Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 1, p. 388 - 390 [4] Journal of Organic Chemistry, 2002, vol. 67, # 21, p. 7541 - 7543 [5] Patent: US2006/111394, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 1, p. 77 - 105 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 23, p. 10584 - 10600 [8] Patent: US2008/207902, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 65

合成路线 2（2. 合成：163105-89-3）

产率：67% 合成条件：Stage #1: With n-butyllithium In tetrahydrofuran at -78℃; for 1 h; Stage #2: at -78 - 20℃; Stage #3: With hydrogenchloride; water In tetrahydrofuran 实验步骤：步骤i：6-甲氧基吡啶-3-基硼酸（R-3-1）（0154）向化合物303（20g，0.11mol）的无水THF（180ml）溶液中滴加n-BuLi（59mL）在-78℃下，在THF中2M），将所得混合物搅拌1小时。在-78℃下加入硼酸三异丙酯（37mL）并将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。 TLC（己烷/乙酸乙酯= 5：1）显示反应完成。用4N HCl（90ml）将混合物的pH调节至3-4。过滤收集沉淀物，得到粗化合物R-3-1（21g，128％）。将粗化合物R-3-1（21g）溶于水（200ml）中，用浓氨水将溶液的pH调节至8-9，过滤收集沉淀物，得到纯标题化合物R-3 -1为白色固体。 （11克，67％）。 LCMS（m / z）：154.1 [M + 1] +。 1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ3.86（s，3H），6.76（d，J = 8.4Hz，1H），7.99（dd，J = 8.4Hz，2.0Hz，1H），8.05（br， 2H），8.52（d，J = 2.0Hz，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: US9249156, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 36 [2] Patent: WO2018/85342, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 26; 29 [3] Patent: WO2005/68436, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 26

合成路线 3（3. 合成：163105-89-3）

产率：88% 合成条件：With hydrogenchloride; n-butyllithium In tetrahydrofuran anhydride; ethyl acetate 实验步骤：将6-甲氧基-3-吡啶基硼酸5-溴-2-甲氧基吡啶（152g）在氮气氛下搅拌下溶解在四氢呋喃酐（1520mL）中，然后冷却至-75.1℃作为本体温度。在冷却和搅拌下，向其中滴加380mL的2.46mol / L丁基锂溶液，然后滴加192mL三甲氧基硼烷。滴加完成后30分钟除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。第二天，向其中加入1.5L 2mol / L盐酸水溶液，然后搅拌1.5小时氢氧化钠。然后用1L乙酸乙酯萃取，并将得到的水层再次用1L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1L 10％盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发，得到105g（88％）标题化合物，为浅黄白色固体。 1H-NMR（CDCl3,400MHz）：3.83（3H，s），6.74（1H，d），7.98（1H，dd），8.10（2H，s），8.50（1H，s）。 参考文献：

• [1] Patent: EP1300396, 2003, A1