1313725-88-0 沃利替尼

• c-Met激酶抑制剂 沃利替尼（Savolitinib，AZD6094/HMPL-504)是中国自主原创的高度选择性口服间质上皮转化因子-酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）。最初由和黄医药发现，阿斯利康在2011年就沃利替尼与其签订了全球专利许可、合作开发和商业化协议。沃利替尼的全球开发计划包括非小细胞肺癌（NSCLC）与肾癌（RCC），迄今为止，沃利替尼已在全球范围内逾1000名患者中开展研究，在MET基因突变的非小细胞肺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠癌及胃癌患者中显示出较好的临床疗效及可接受的安全性。中国国家药品监督管理局（NMPA）已将沃利替尼片治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请纳入优先审评。 沃利替尼一种高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂。met基因是一种在多种癌种中都可出现的致癌基因，在非小细胞肺癌、肾癌、胃癌及结直肠癌等都有一定的检出率。沃利替尼对met基因的抑制作用是现有药物克唑替尼的10倍，依靠如此高效的靶向抑制作用目前在多个癌种中获得阳性结果。
• 赛沃替尼 2020年11月和黄医药正式官宣，savolitinib 的中文通用名由沃利替尼，更名为“ 赛沃替尼 ”，此次更名是根据国家药典委员会的化学药品通用名称命名要求作出的修改。修改后的 “ 赛沃替尼 ” 将更好地对应英文通用名savolitinib。 赛沃替尼（savolitinib，原称沃利替尼）是一种强效、高选择性的口服小分子MET抑制剂。而MET是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨酸激酶，其作用包括促进肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移。迄今为止，赛沃替尼已在全球范围内逾1,000名患者中开展研究。临床试验显示，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，并且具有可接受的安全性特征。
• 沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，用于癌症治疗。
• 生物活性 Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、选择性的MET抑制剂，在对多种病例迹象中进行临床研发，如乳头状肾细胞癌。其对c-Met和p-Met的IC50分别为5 nM和3 nM。相对于所检测的274种激酶，Savolitinib对c-Met具有精确的选择性。
• 靶点 Target Value p-Met (Cell-free assay) 3 nM c-Met (Cell-free assay) 5 nM
• 体外研究 Volitinib具有精确的激酶选择性和效力。在胃癌细胞株面板中，Volitinib具有高选择性，在cMET调节异常的细胞系中有效地抑制细胞生长（EC50的范围为0.6 nM/L-12.5 nM/L）。Volitinib具有良好的细胞膜通透性，在Caco-2细胞单层中没有外排转运。在人类肝脏微粒体中，Volitinib没有显著地可逆性或基于机理的CYP抑制作用。在人类肝脏细胞中，也不诱导CYP1A2和CYP3A4。
• 体内研究 在小鼠药代动力学研究实验中（ICR小鼠），Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg)，半衰期为1.7小时。尽管其口服生物利用度仅为中等水平（F=27.2%），但其总的血浆暴露量高。在皮下注射U87MG的异种移植瘤模型中，Volitinib具有剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。其处理将导致c-MET信号的药效学的调整，在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的肿瘤瘀。Volitinib具有中等的血浆蛋白结合率，在大鼠、狗和人类中为60%~60%，在小鼠中为40%，在猴子中为80%；在大鼠中，volitinib在不同的组织器官中广泛分布，在肝脏、肾脏中具有高暴露量，而在脑、脊髓和睾丸中的暴露量低于血浆暴露量。在小鼠、大鼠、狗的药代动力学研究中，Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量，口服生物利用度分别为27.2%, 42.6%, 86.3%，体内清除率（CL）分别为11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg，在稳定状态下的分布体积(Vss)分别为0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中，剂量为1-25 mg/kg的Volitinib具有线性药代动力学特征，而在狗中，浓度为2-10 mg/kg的Volitinib具有先行药代动力学。食物的摄取对其在狗中的药代动力学几乎没有影响。而在猴子中，volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中，volitinib的低口服生物利用度可能是过度的首关提取所造成。总的来说，volitinib具有良好的临床前PK/ADME属性。

医药

沃利替尼的合成以6-氨基-3-羧基吡啶（20.1）为起始原料，经氯乙醛处理生成咪唑吡啶20.2。将羧酸转化为Weinreb酰胺20.3，并用甲基溴化镁处理得到甲基酮20.4。利用商业可得的氨基转氨酶与辅因子吡哆醛磷酸和异丙胺作为氮源，将酮转化为手性胺20.5。经过工艺处理后，胺以二盐酸盐（20.5）的形式被分离。经过碱性条件处理得到自由碱，随后与商业可得的3,5-二溴吡嗪-2-胺（20.6）反应得到仲胺20.7。接着，通过亚硝酰离子形成和环化得到了1,2,3-三唑20.8。最后，与20.9的Suzuki偶联完成了Savolitinib（20）的构建。硼酯20.9通过从4-溴-1-甲基-1H-吡唑通过锂-卤素交换和三异丙基硼酸酯淬灭后处理得到。