877399-73-0 1-Boc-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药中间体

合成路线 1（1. 合成：877399-73-0）

产率：70.2% 合成条件：Stage #1: With sodium hydride In dichloromethane; mineral oil at 0℃; for 1 h; Stage #2: at 100℃; for 15 h; 实验步骤：在0℃下，向搅拌的4-碘-1H-吡唑（8.98g，46.28mmol）的DCM（160mL）溶液中分批加入NaH（1.67g，55.53mmol，80％NaH /矿物油）。 将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（14.22g，50.90mmol）。 将所得混合物在100℃下搅拌15小时，然后冷却至室温，用H 2 O（30mL）淬灭并真空浓缩。 将残余物用H 2 O（150mL）稀释，并将混合物用EtOAc（100mL×5）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 5/1）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（12.25g，70.2％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：322.0（M-56 + 1）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/193647, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 0184 [2] Patent: CN104119331, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0382; 0387; 0388 [3] Patent: EP2650293, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0195; 0196 [4] Patent: US2008/300273, 2008, A1 [5] Patent: US2008/293769, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6 [6] Patent: US2006/46991, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70 [7] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 81; 82 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 18, p. 6342 - 6363 [9] Patent: WO2013/17989, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 67 [10] Patent: EP2764866, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0053 [11] Patent: US2016/206608, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0264; 0265 [12] Patent: WO2014/24077, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 36 [13] Patent: US2015/183781, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0158 [14] Organic Process Research and Development, 2011, vol. 15, # 5, p. 1018 - 1026 [15] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 12, p. 4092 - 4108 [16] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 6, p. 2294 - 2310 [17] Patent: WO2010/68292, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 85 [18] Patent: US2015/64196, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0183 [19] Patent: WO2014/89280, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 50 [20] Patent: CN107417603, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0021 [21] Patent: CN106831720, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0016; 0018; 0019

合成路线 2（2. 合成：877399-73-0）

产率：92% 合成条件：With caesium carbonate In N,N-dimethyl acetamide at 100℃; for 1 h; Inert atmosphere 实验步骤：在具有磁力搅拌棒的20mL反应小瓶中，4-（甲苯-4-磺酰氧基） - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.08g; 3.04mmol; 1.00当量）的混合物，4- 将碘代-1H-吡唑（589.37mg; 3.04mmol; 1.00当量）和碳酸铯（1.48g; 4.56mmol; 1.50当量）在DMA（7.00mL）中在100℃下加热1小时。 N2气氛。 1小时的LCMS显示反应完成。 将反应用乙酸乙酯（50mL）稀释，并用水（2×20mL）和盐水（1×20mL）洗涤。将有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到1.06g（92％）的4-（4） - 碘 - 吡唑-1-基） - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物。 MS（ES 1+）：378。 参考文献：

• [1] Patent: WO2015/106058, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 58; 59

合成路线 3（3. 合成：877399-73-0）

产率：68% 合成条件：Stage #1: With dmap; methanesulfonyl chloride; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 5 h; Stage #2: With sodium hydride In ethyl acetate; N,N-dimethyl-formamide at 20 - 100℃; for 14 h; 实验步骤：将化合物4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（485mg，2.41mmol）和DMAP（29.4mg，0.241mmol）溶于DCM（15mL）和Et 3 N（0.67mL，4.82mmol）和MsCl 2中。在0℃下将（0.223mL，2.879mmol）缓慢加入到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物5小时后，加入NaHCO 3水溶液（25mL，1M）。用DCM（50mL×2）萃取。合并的有机相用盐水（25mL）洗涤。用无水Na 2 SO 4干燥，减压浓缩。得到的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。化合物4-碘-1H-吡唑将（467.5mg，2.41mmol）溶于无水DMF（8mL）中，然后将EtOAc.NaH（60％，193mg，4.82mmol）分批加入到反应混合物中。将反应升至室温。在室温下搅拌反应2小时后，将上述粗产物的DMF（4mL）溶液加入混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。通过加入NH 4 Cl水溶液（20mL）淬灭反应。用EtOAc（40mL×2）萃取混合物。合并的有机相用盐水（25mL）洗涤。用无水Na 2 SO 4干燥，减压浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离（EtOAc / EtOAc）纯化，得到标题化合物，为黄色固体（620 mg，68％）。 参考文献：

• [1] Patent: CN103833753, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0352; 0354; 0355; 0356