90357-53-2 N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺

危险品运输编号:3077 海关编码:2926.90.5050 危险等级:9 包装类别:III

作为医药中间体或活性成分，用于相关药物研发与生产。

医药

合成路线 1（1. 合成：90357-53-2）

产率：95% 合成条件：at 20℃; for 3 h; Inert atmosphere 实验步骤：一般步骤：在10分钟内将甲基丙烯酰氯6（2.63mL，27.16mmol）加入搅拌的不同苯胺7-11（3.4mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（14mL）溶液中，室温下。 3小时或o.n. 反应完成后，将混合物用乙酸乙酯（100mL）稀释，用饱和NaHCO 3水溶液萃取。水性。 NaHCO 3溶液（3×25mL）和冷盐水（4×50mL）。 将有机层用Na 2 SO 4干燥，减压除去溶剂。 通过快速柱色谱法纯化粗残余物。 获得95％收率，为白色固体。 1H-NMR（CDCl3）：8.06（d，J = 2.0Hz，1H），7.99（dd，J = 8.5Hz，2.0Hz，1H），7.87（bs，1H），7.82（d，J = 8.5Hz， 1H），5.90-5.88（m，1H），5.63-5.61（m，1H），2.11-2.10（m，3H）。 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 118, p. 230 - 243 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 5, p. 1028 - 1040 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 13, p. 4020 - 4031 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 31, # 5, p. 954 - 959 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 16, p. 3857 - 3869 [6] Patent: WO2006/55184, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 77-78 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 22, p. 5763 - 5766 [8] Patent: US2004/68135, 2004, A1. Location in patent: Page 12 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 15, p. 3636 - 3640 [10] Molecular Cancer Therapeutics, 2018, vol. 17, # 9, p. 1846 - 1858 [11] Patent: US2018/311261, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0015; 0126

合成路线 2（2. 合成：90357-53-2）

产率：97% 合成条件：With hydrogenchloride In hexane; water; N,N-dimethyl-formamide 实验步骤：实施例1 N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]甲基丙烯酰胺的制备向甲基丙烯酰胺（153.00g，1797.88mmol）在800mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入4-氰基-3-（三氟甲基） ）室温下的氟化苯（200g，1057.58mmol）。将溶液在甲醇/干冰浴中冷却至-20℃。向该冷却的溶液中分批加入氢化钠（102g，2696.84mmol），同时保持反应混合物温度低于70℃。将混合物冷却至室温并在氮气氛下搅拌4小时。加入水（915mL），然后加入18％HCl（250mL）和己烷（970mL）。将所得浆液搅拌过夜。过滤固体，依次用水（3×150mL）和己烷（100mL）洗涤，并在60℃下干燥，得到标题产物，为灰白色固体（260g，97％）。 1H NMR（CDCl3）δ7.87（d，J = 1.9Hz，111），7.80（dd，J = 1.9,8.5Hz，1H），7.69（bs，1H），7.62（d，J = 8.5Hz，1H） ，5.69（s，1H），5.44（t，J = 1.5Hz，1H），1.90（s，3H）。 参考文献：

• [1] Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, # 26, p. 10181 - 10182 [2] Patent: US2002/86902, 2002, A1 [3] Journal of Organometallic Chemistry, 2011, vol. 696, # 5, p. 1049 - 1056

合成路线 3（3. 合成：90357-53-2）

产率：92.1% 合成条件：Stage #1: With thionyl chloride; 2,6-di-tert-butyl-4-methyl-phenol In ISOPROPYLAMIDE at -4 - 0.3℃; for 1.33 h; Stage #2: at -5.3 - 0℃; for 2.08 h; 实验步骤：;向反应容器中加入70g市售的4-氰基-3-三氟甲基苯胺（LC表面积百分比：99.39％）和350mL乙醇，并将温度升至72℃。将混合物在72至75℃下搅拌30分钟后，在相同温度下通过过滤除去不溶物，并将混合物用10mL乙醇进一步洗涤。将由此获得的滤液冷却至57℃，并在约4小时内在相同温度下滴加360mL水。将预先纯化的30mg 4-氰基-3-三氟甲基苯胺接种于其中，将所得混合物冷却至45℃，然后在相同温度下搅拌30分钟。然后，将混合物冷却至25℃并在相同温度下搅拌1小时。过滤分离晶体，用56mL乙醇和56mL水的混合溶剂洗涤，得到83.81g湿晶体。将湿晶体减压干燥，得到50.61g 4-氰基-3-三氟甲基苯胺。 LC表面百分比为99.90％，产率为72.3％。向反应容器中加入68mL N，N-二甲基乙酰胺，22.1g甲基丙烯酸和38mg二丁基羟基甲苯，并将温度降至-5℃。在-3.8至0.3℃下用50分钟滴加30.6g亚硫酰氯，并将混合物在-4.0至-0.8℃保持30分钟。将如上所述得到的36.0g的4-氰基-3-三氟甲基苯胺溶解在79mL的N，N-二甲基乙酰胺中而得到的溶液在-5.3~0℃下用65分钟滴加到反应容器中。用11mL N，N-二甲基乙酰胺洗涤滴加容器，将洗涤液加入到反应溶液中，并将溶液在-5.3至0℃保持1小时。反应完成后，将得到的反应溶液在20℃或更低的温度下滴加到306mL乙酸乙酯和252mL水的混合溶液中。将溶液用18mL N，N-二甲基乙酰胺洗涤，将洗涤液和混合溶液合并，向该溶液中加入378.1g 16％碳酸钠水溶液，调节pH至7.1。将所得溶液搅拌30分钟并静置30分钟，然后进行分液。以与实施例1相同的方式计算的液体分离速度为1.7米/小时。向有机层中加入571.8g 15％盐水，使内部温度达到60℃。将所得溶液搅拌30分钟并静置30分钟，然后进行分液。以与实施例1中相同的方式计算的液体分离速度为3.9m / hr。向有机层中加入571.8g 15％盐水，使内部温度达到60℃。将所得溶液搅拌30分钟并静置30分钟，然后进行分液。以与实施例1相同的方式计算的液体分离速度为3.6m / hr。在有机层中再加入571. 8g 15％盐水，使内部温度达到60℃。将所得溶液搅拌30分钟，然后静置30分钟，然后进行分液。以与实施例1中相同的方式计算的液体分离速度为3.0m / hr。然后，在有机层中加入180mL氯苯，通过真空浓缩蒸馏出222.3g乙酸乙酯和氯苯。接着，加入504mL氯苯，1.8g活性炭和4.9gγ-氧化铝，将混合物在75℃下搅拌30分钟。在相同温度下通过过滤分离氧化铝和活性炭，并用36mL氯苯洗涤。合并滤液和洗涤液，通过真空浓缩蒸馏出545.5g氯苯，然后将混合物冷却至20℃并在15至20℃下搅拌2小时。过滤分离晶体，用溶解有0.45g二丁基羟基甲苯的108mL氯苯溶液洗涤，得到48.94g湿晶体。在减压下干燥晶体后，得到45.27g N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺晶体。 LC表面百分比为99.92％，收率为92.1％。 参考文献：

• [1] Patent: EP2204362, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 2, p. 439 - 443