化学合成。
医药中间体; 有机合成中间体
合成路线 1（1. 合成：406235-30-1）
产率：97%
合成条件：at -10 - 20℃; for 2 h; Inert atmosphere
实验步骤：a）将4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（A 141）4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.0g，5.0mmol）溶于无水Et 2 O（10mL）中并冷却至 - 在氮气下10℃。 逐滴加入甲基溴化镁（3M在Et 2 O中，2.5mL，7.5mmol）的溶液，并将混合物搅拌5分钟。 移去冷却浴，将浆液在室温下搅拌2小时。 将混合物用饱和氯化铵水溶液（10mL）淬灭，然后用水（20mL）和乙醚（20mL）稀释。 水相用乙醚（2×30mL）萃取，合并的有机萃取液用盐水（50mL）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物（1.05g，97％））。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ3.76-3.64（m，2H），3.29-3.16（m，2H），1.66（s，1H），1.45（s，9H），1.25（s，3H）4H模糊 通过溶剂。
参考文献：
- [1] Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, # 41, p. 15342 - 15345 [2] Patent: WO2014/128465, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 156 [3] Patent: WO2009/151598, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 148-149 [4] Patent: WO2014/164409, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 32; 33 [5] Patent: WO2014/164428, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 25 [6] Patent: WO2014/159959, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 68; 69 [7] Patent: WO2014/159076, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 41; 42 [8] Patent: WO2015/123182, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 24 [9] Patent: US2015/232481, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0093 [10] Patent: WO2015/126758, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 24 [11] Patent: WO2013/83604, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 278 [12] Patent: US2013/150343, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 1050; 1051 [13] Patent: WO2015/131080, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 001155; 001156 [14] Patent: US2011/92475, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [15] Patent: WO2008/132502, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 96
合成路线 2（2. 合成：406235-30-1）
产率：99%
合成条件：at -78 - 0℃; for 2 h;
实验步骤：在-78℃下，向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，5.02mmol）的无水THF（25mL）溶液中加入甲基氯化镁（2.17mL，6.52mmol）。反应混合物缓慢 温热至0℃并搅拌2小时，并用饱和的水溶液淬灭。氯化铵。 将混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层经Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.08g，> 99％），为无色油状物。 ，无需进一步纯化即可用于下一步反应。 1H-NMR（CDCl3，Varian，400MHz）：δ1.27（3H，s），1.46（9H，s），1.50-1.58（4H，m），3.20-3.27（2H，m），3.64-3.76（2H） ，m）。
参考文献：
- [1] Patent: US2016/168156, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0602; 0603 [2] Patent: WO2008/84300, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 105 [3] Patent: WO2006/34338, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 47 [4] Patent: WO2013/134226, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 91; 92
合成路线 3（3. 合成：406235-30-1）
产率：90%
合成条件：With methylmagnesium bromide In diethyl ether at 20℃; for 2 h; Inert atmosphere
实验步骤：4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯：在N 2气氛下，将3N的甲基溴化镁乙醚溶液（1.67mL，5.02mmol）滴加到冷却的（-25℃）叔丁醇溶液中。 4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸丁酯（4g，20.08mmol）的乙醚（20mL）溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后将其冷却至0℃并通过加入饱和NaHCO 3淬灭。水性。氯化铵。加入另外20mL乙醚，将混合物在分液漏斗中分配。保留有机相，水相用另外20mL乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液用MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到油状物，然后通过biotage纯化，用0-50％EtOAc /己烷洗脱，得到4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.30g）。 ，18.0mmol，90％），为无色油状物。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）ö3.84-3.652H），3.34 -3.18（m，2H），2.59 -2.39（m，1H），1.61-1.53（m，4H），1.50-1.45（m，9H） ，1.32-1.27（m，3H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2015/127003, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 21 [2] Patent: US2002/86887, 2002, A1
