化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：24228-40-8）
产率：86%
合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 70℃; for 18 h;
实验步骤：2f）4-苄基异哌啶酸乙酯异哌啶酸乙酯（65mmol; 10.2g），无水碳酸钾（195mmol; 26.9g）和苄基溴（78mmol; 13.36g）在无水N，N-二甲基甲酰胺（100ml）中的混合物 ）在70℃下搅拌18小时。 冷却后，将反应混合物用水（300ml）稀释，并用乙酸乙酯（3×200ml）萃取。 将合并的有机相用饱和NaCl溶液（3×100ml）洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。 得到粗产物，将其在氧化铝柱上纯化（用氯仿洗脱），得到13.84g（86％）纯产物，为黄色油状物.1 H NMR（CDCl 3，δppm）：1.28-1.32（t，3H））; 1.81（m，4H）; 2.07-2.12（m，2H）; 2.34（m，1 H）; 2.91（m，2H）; 3.55（m，2H）; 4.15-4.21（m，2H）; 7.31-7.38（m，5H）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 22, p. 6938 - 6942,5 [2] Journal of medicinal chemistry, 1980, vol. 23, # 8, p. 848 - 851 [3] Patent: WO2010/12611, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 28 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 3, p. 749 - 756 [5] Organic Preparations and Procedures International, 1994, vol. 26, # 3, p. 421 - 428 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, # 13, p. 2392 - 2406 [7] Patent: US5753679, 1998, A [8] Patent: WO2006/46031, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70 [9] Patent: US2009/62277, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [10] Patent: US2009/62291, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13 [11] Patent: US2011/230459, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20 [12] Patent: WO2018/93818, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0388
合成路线 2（2. 合成：24228-40-8）
产率：91%
合成条件：Stage #1: With potassium carbonate In toluene for 0.25 h; Stage #2: at 100℃; for 4 h;
实验步骤：将异哌啶甲酸乙酯（1,50g，0.31mol）溶于圆底烧瓶中的甲苯（150mL）中，加入碳酸钾（60g，0.43mol）并搅拌15分钟。 加入苄基氯（42g，0.31mol）并将反应物料在100℃下回流4小时。 通过TLC（己烷：乙酸乙酯; 2：1）标记反应完成后，将反应物料冷却至室温并用水（100mL）淬灭，搅拌并分离有机相。 再次用甲苯（100mL）萃取水相。 将合并的有机相用饱和盐水溶液（50mL）洗涤两次。 真空除去甲苯，得到N-苄基乙基异哌啶甲酸酯（2,6.97g，91％），为黄色液体。
参考文献：
- [1] Chemistry - A European Journal, 2013, vol. 19, # 45, p. 15281 - 15289 [2] Farmaco, 1993, vol. 48, # 10, p. 1439 - 1445 [3] Organic Process Research and Development, 2008, vol. 12, # 4, p. 731 - 735 [4] Tetrahedron, 2001, vol. 57, # 14, p. 2701 - 2710 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 20, p. 6491 - 6503 [6] Asian Journal of Chemistry, 2017, vol. 29, # 9, p. 1999 - 2004 [7] Scientia Pharmaceutica, 2018, vol. 86, # 1, [8] Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, # 23, p. 4344 - 4361 [9] Patent: EP1500643, 2005, A1. Location in patent: Page 18 [10] Helvetica Chimica Acta, 1997, vol. 80, # 5, p. 1528 - 1551 [11] European Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 29, # 1, p. 115 - 120 [12] Patent: US2004/29880, 2004, A1 [13] Patent: WO2009/39431, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 36
合成路线 3（3. 合成：24228-40-8）
产率：93.8%
合成条件：With sodium hydrogencarbonate In ethanol for 3 h; Reflux
实验步骤：将18.4g4-异哌啶酸盐酸盐，12.7g苄基氯，21.0g碳酸氢钠和40ml无水乙醇加入到100ml反应烧瓶中，加热至回流并保持回流反应3h，冷却至内部温度30℃左右。 过滤，用20ml乙醇洗涤滤饼，滤液浓缩成糊状，加入40ml甲苯和40ml水，分离搅拌分散的有机层，浓缩甲苯，得到1-苄基-4-哌啶羧酸 酸乙酯23.2g，为淡黄色油状液体。 产率：93.8％（以苄基氯计）。 HPLC：98.74％
参考文献：
- [1] Patent: CN105693596, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0044; 0045; 0046; 0047 [2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 35, # 7-8, p. 699 - 706
