194423-15-9 N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成; 医药研发

合成路线 1（1. 合成：194423-15-9）

产率：45% 合成条件：With 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 0 - 20℃; for 4.25 h; 实验步骤：在N 2下，向6-氨基-4 - [（3-溴苯基）氨基]喹唑啉（2.0g，6.35mmol）的无水DMF（20ML）溶液中加入丙烯酸（12.7mmol，0.87mL）。将所得溶液冷却至0℃并加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI.HCl）（7.62mmol，1.46g）。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后使其温热至室温并再搅拌2小时，之后加入另外的丙烯酸（0.30mL）和EDCI.HCl（0.30g）。再过2小时后，通过tlc完成反应，减压除去溶剂，并将所得残余物用饱和NaHCO 3稀释，并用EtOAc重复萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，并减压浓缩。在III级氧化铝上进行柱色谱，用EtOAc / MeOH（95：5）洗脱，然后用EtOAc /己烷重结晶，得到海绵状白色固体，在高真空下数小时后得到N- [4 - [（3-溴苯基）氨基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺（1.06g，45％），为奶油色粉末，熔点258-261℃.1H NMR [（CD3）2SO，200MHz]：δ10.51（s，1H，CONH），9.93（s） ，1H，NH），8.83（br s，1H，H-5），8.59（s，1H，H-2），8.18（br s，1H，H-2'），7.94-7.78（m，3H， H-6'，8,5'），7.40-7.27（m，2H，H-7,4'），6.54（dd，J = 9.8Hz，J = 17.0Hz，1H，CH2CHCO），6.36（dd， J = 2.1Hz，J = 16.9Hz，1H，CH2CHCO），5.85（dd，J = 2.0Hz，J = 9.7Hz，1H，CE2CHCO）。质谱（CI）：371（95,81BrMH +），370（53,81BrM +），369（100,79BrMH +），368（33,79BrM +）。对C17H13BrN4O的分析计算值：C，55.30; H，3.55; N，15.17％。实测值：C，55.19; H，3.34; N，14.88％。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 10, p. 1803 - 1815 [2] Patent: US6344459, 2002, B1. Location in patent: Page column 48

合成路线 2（2. 合成：194423-15-9）

产率：83.4% 合成条件：With potassium tert -butylate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; for 5 h; 实验步骤：实施例3 4-（3-溴苯基胺）-6-（乙烯基酰胺）喹唑啉（II）从（7，X = O）到4-（3-溴苯基胺）-6-（3-甲氧基）的溶液将丙酰基酰胺喹唑啉（7，X = O）（0.201g，0.5mmol）的二甲基甲酰胺（2.5mL）溶液加入叔丁醇钾（0.178g，1.5mmol）。将混合物在环境温度下搅拌5小时，优选过夜，直至反应完成（TLC / HPLC）。在碱添加时最初观察到变暗和小的放热（34℃）。将混合物在乙酸乙酯（10mL）和氯化钠水溶液（10mL，20％）之间分配。分离各层，用氯化钠水溶液（3×10mL，20％）将有机层萃取至中性，用无水硫酸镁（1.5g）干燥至少1小时，并用硅胶塞（3g）过滤浆液。 ）。用乙酸乙酯-10％甲醇（20mL-2mL）溶液洗涤硅胶塞，将合并的滤液真空浓缩，得到黄色固体（0.200g）。加入乙醚（5mL），将混合物搅拌1小时，过滤，用乙醚（2×0.5mL）洗涤固体，真空干燥（60℃），得到标题化合物，为淡黄色固体。 ，0.154克（83.4％）;熔点288-290℃（分解）。 TLC（二氯甲烷-5％甲醇）在Rf 0.40处显示一个单一斑点，与真实相同; 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）5.85（d，Jcis = 11Hz，1H，C = CH孪生乙烯基），6.35（d，Jtrans = 15Hz，1H，C = CH孪生乙烯基），6.54（q，Jtrans = 10Hz，Jcis = 7Hz，1H，C = CH-C = O-邻位乙烯基），7.20-8.90（m，8H，Ar-H），9.94（s，1H，NH酰胺），10.55（s，1H，NH）胺）。 参考文献：

• [1] Patent: EP1100788, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 7

合成路线 3（3. 合成：194423-15-9）

产率：74.3% 合成条件：With potassium tert -butylate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20 - 24℃; for 2 h; 实验步骤：实施例12 4-（3-溴苯基胺）-6-（乙烯基酰胺）喹唑啉（II），从（13）到4-（3-溴苯基胺）-6-（3-甲基磺酰基丙酰胺）的溶液向喹唑啉（13）（0.090g，0.1mmol）的DMF（1.5mL）溶液中加入叔丁醇钾（0.035g，0.3mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，随后完成反应（TLC / HPLC）。在加入碱时，最初观察到变暗和轻微放热（22至24℃）。将混合物在乙酸乙酯（10mL）和氯化钠水溶液（10mL，20％）之间分配。分层;用氯化钠水溶液（3×10mL，20％）将有机层萃取至中性，用无水硫酸镁（1.5g）干燥至少1小时，并用硅胶塞（3g）过滤。塞子用乙酸乙酯-10％甲醇（20mL-2mL）的溶液洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩成黄色固体（0.075g），将其加入到乙醚（3mL）中，搅拌1小时，过滤，用乙醚（3×0.5mL）洗涤并在真空下干燥（60 C）。淡黄色固体0.055g（74.3％）与标题化合物（1）相同;熔点288-290℃（分解）。 TLC（二氯甲烷-5％甲醇）在Rf 0.40处显示一个单一斑点，与真实相同; 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）5.85（d，Jcis = 11Hz，1H，C = CH孪生乙烯基），6.35（d，Jtrans = 15Hz，1H，C = CH孪生乙烯基），6.54（q，Jtrans = 10Hz，Jcis = 7Hz，1H，C = CH-C = O-邻位乙烯基），7.20-8.90（m，8H，Ar-H），9.94（s，1H，NH酰胺），10.55（s，1H，NH）胺）。 参考文献：

• [1] Patent: EP1100788, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 10