43041-12-9 (R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯

• [1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 1, p. 34 - 37

合成路线 3（3. 合成：43041-12-9）

产率：85% 合成条件：Stage #1: at -5 - 25℃; for 2 h; Stage #2: With potassium carbonate In water at 0℃; 实验步骤：将L-脯氨酸（2.23g）的无水甲醇（15ml）溶液冷却至-5℃，滴加亚硫酰氯（4.52g），同时搅拌并保持反应物的温度低于0℃。在25℃下继续反应2小时。蒸馏除去溶剂，将残余物储存在冰箱中12小时。在0℃下将固体物质加入到碳酸钾水溶液（50％，20ml）中，并将分离的油层萃取到乙醚（15ml.x.3）中。醚层经无水硫酸钠干燥并蒸馏，得到2.3g 2-（甲酯基） - 吡咯烷（85％），[MS（m / z）M + 129（1％），114（0.5），70（100） ，68（50），43（80），41（90）]。将其溶于无水乙醚（15ml）中，冷却至0℃，滴加次氯酸叔丁酯（2.16g）。使用氯仿作为洗脱液，在硅胶薄层上监测反应。反应完成（15分钟）后，在10分钟内逐渐加入叔丁醇钾（2.24g）。将反应物在25℃下搅拌5小时。过滤溶液，减压蒸馏除去溶剂，得到2-（甲酯基）-1-吡咯啉（2g），[MS（m / z）M + 127（1％），112（0.5），97（15）， 69（100），54（50），41（75）]。向镁屑（0.43g）在无水乙醚中的悬浮液中加入碘（0.01g），然后在35℃下滴加甲基碘（3.08g）的乙醚（5ml）溶液。搅拌混合物直到镁屑消失（15分钟），然后冷却至0℃。在5分钟内向其中加入2-（甲酯基）-1-吡咯啉（2g）的无水乙醚（5ml）溶液。将混合物在室温下搅拌。在反应完成（2小时）后，通过加入稀盐酸（5％，10ml）处理产物，分离有机层。水层进一步用乙醚（10ml.x.2）萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸馏，得到纯的2-乙酰基-1-吡咯啉[1.3g，纯度95％，[MS（m / m / m） z）M + 111（5％），96（0.1），83（15），69（8），68（10），55（2），52（0.2），43（100），42（25），41（ 50）在冷却至-5℃的L-脯氨酸（2.23g）的无水甲醇（15ml）溶液中，滴加亚硫酰氯（4.52g），同时搅拌并保持反应物的温度。低于0℃使反应混合物达到室温（25℃）并进一步搅拌2小时。从中蒸馏出溶剂，将残余物储存在冰箱中12小时。将分离的固体物质在0℃下加入碳酸钾水溶液（50％，20ml）中，并将分离的油层萃取到乙醚（15ml×3.3）中。合并的醚层用无水硫酸钠干燥并蒸馏，得到2.3g 2-（甲酯基） - 吡咯烷[85％，MS（m / z）M + 129（1％），114（0.5），70（100）， 68（50），43（80），41（90）]。向冰冷却的化合物的无水乙醚（15ml）溶液中逐滴加入叔丁基次氯酸盐（2.16g）。使用氯仿作为洗脱液，在硅胶薄层上监测反应。 15分钟后在10分钟内逐渐加入无水乙酸钾（2.76g），并将混合物在25℃搅拌，同时通过TLC监测反应。在反应结束时（3小时），过滤溶液，减压蒸馏除去溶剂，得到2-甲酯基）-1-吡咯啉[产率：1.9g，MS（m / z）M + 127（1％）， 112（0.5），97（15），69，（100），54（50），41（75）]。向镁屑（0.43g）在无水乙醚中的悬浮液中加入碘（0.01g），然后在35℃下滴加甲基碘（3.08g）的乙醚（5ml）溶液。搅拌混合物直至镁消失（15分钟），然后冷却至0℃后，在5分钟内加入2-（甲酯基）-1-吡咯啉（1.9g）的无水二乙醚（5ml）溶液。在通过GC发现的反应完成（2小时）后，通过加入稀盐酸（5％，10ml）处理产物并分离有机层。用二乙醚（10ml.x.2）进一步萃取水层，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到纯的2-乙酰基-1-吡咯啉[1.2g，纯度95％，MS（m / z）M + 111（5％），96（0.1），83（15），69（8），68（10） ），55（2），52（0.2），43（100），42（25），41（50）]。 参考文献：

• [1] Patent: US6723856, 2004, B1. Location in patent: Page column 4-5