43041-12-9 (R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯

作为医药中间体，用于合成相关药物分子。

医药

合成路线 1（1. 合成：43041-12-9）

产率：98% 合成条件：for 16 h; Reflux 实验步骤：向搅拌的吡咯烷-2-羧酸（1g，8.69mmol）的MeOH（10mL）溶液中加入亚硫酰氯（0.75mL，10.43mmol），将反应混合物在回流温度下搅拌16小时。 通过TLC监测反应进程。 浓缩反应混合物，用DCM（15mL）稀释残余物，用固体NaHCO 3淬灭过量的亚硫酰氯，过滤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物（1.1g，98％） 产率）为淡黄色固体。 参考文献：

• [1] Patent: WO2018/20004, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 57 [2] Patent: WO2016/89977, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00143 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, vol. 14, # 16, p. 5616 - 5624 [4] Chemistry Letters, 1982, p. 745 - 748 [5] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 1993, vol. 41, # 9, p. 1458 - 1461 [6] Phytochemistry, 1999, vol. 52, # 8, p. 1739 - 1744 [7] Chinese Chemical Letters, 2011, vol. 22, # 6, p. 738 - 740 [8] Rapid Communications in Mass Spectrometry, 2011, vol. 25, # 20, p. 2995 - 3011 [9] Patent: US2012/165352, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30 [10] Food Chemistry, 2015, vol. 168, p. 327 - 331 [11] Food Chemistry, 2015, vol. 168, p. 327 - 331 [12] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 21, p. 10892 - 10903 [13] Patent: TWI524893, 2016, B. Location in patent: Page/Page column 56 [14] Patent: WO2009/146112, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 40

合成路线 2（2. 合成：43041-12-9）

产率：96% 合成条件：With ammonium cerium (IV) nitrate; water; acetic acid In dichloromethane at 20℃; for 0.13 h; Inert atmosphere 实验步骤：将基质（1当量）加入到CAN（20mol％）的最小量水（约15当量）溶液中。将反应混合物溶解在二氯甲烷中并磁力搅拌。向溶液中加入乙酸（10当量），并在室温下搅拌表2中所述的所需时间。反应完成后，减压蒸发溶剂，并按下列方法进行后处理。方法A：用石油醚洗涤固体残余物两次，以除去副产物三苯甲醇。然后将残余物溶解在甲醇中并通过短硅藻土垫过滤。减压除去溶剂，得到游离胺。方法B：在真空中从反应混合物中除去水和乙酸。将残余物溶于无水二氯甲烷中，然后加入三乙胺（2.5当量）和乙酸酐或苯甲酰氯（1.5当量）。反应完成后，蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，最后干燥（Na 2 SO 4）。减压除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，得到酰化胺。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 1, p. 34 - 37

合成路线 3（3. 合成：43041-12-9）

产率：85% 合成条件：Stage #1: at -5 - 25℃; for 2 h; Stage #2: With potassium carbonate In water at 0℃; 实验步骤：将L-脯氨酸（2.23g）的无水甲醇（15ml）溶液冷却至-5℃，滴加亚硫酰氯（4.52g），同时搅拌并保持反应物的温度低于0℃。在25℃下继续反应2小时。蒸馏除去溶剂，将残余物储存在冰箱中12小时。在0℃下将固体物质加入到碳酸钾水溶液（50％，20ml）中，并将分离的油层萃取到乙醚（15ml.x.3）中。醚层经无水硫酸钠干燥并蒸馏，得到2.3g 2-（甲酯基） - 吡咯烷（85％），[MS（m / z）M + 129（1％），114（0.5），70（100） ，68（50），43（80），41（90）]。将其溶于无水乙醚（15ml）中，冷却至0℃，滴加次氯酸叔丁酯（2.16g）。使用氯仿作为洗脱液，在硅胶薄层上监测反应。反应完成（15分钟）后，在10分钟内逐渐加入叔丁醇钾（2.24g）。将反应物在25℃下搅拌5小时。过滤溶液，减压蒸馏除去溶剂，得到2-（甲酯基）-1-吡咯啉（2g），[MS（m / z）M + 127（1％），112（0.5），97（15）， 69（100），54（50），41（75）]。向镁屑（0.43g）在无水乙醚中的悬浮液中加入碘（0.01g），然后在35℃下滴加甲基碘（3.08g）的乙醚（5ml）溶液。搅拌混合物直到镁屑消失（15分钟），然后冷却至0℃。在5分钟内向其中加入2-（甲酯基）-1-吡咯啉（2g）的无水乙醚（5ml）溶液。将混合物在室温下搅拌。在反应完成（2小时）后，通过加入稀盐酸（5％，10ml）处理产物，分离有机层。水层进一步用乙醚（10ml.x.2）萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸馏，得到纯的2-乙酰基-1-吡咯啉[1.3g，纯度95％，[MS（m / m / m） z）M + 111（5％），96（0.1），83（15），69（8），68（10），55（2），52（0.2），43（100），42（25），41（ 50）在冷却至-5℃的L-脯氨酸（2.23g）的无水甲醇（15ml）溶液中，滴加亚硫酰氯（4.52g），同时搅拌并保持反应物的温度。低于0℃使反应混合物达到室温（25℃）并进一步搅拌2小时。从中蒸馏出溶剂，将残余物储存在冰箱中12小时。将分离的固体物质在0℃下加入碳酸钾水溶液（50％，20ml）中，并将分离的油层萃取到乙醚（15ml×3.3）中。合并的醚层用无水硫酸钠干燥并蒸馏，得到2.3g 2-（甲酯基） - 吡咯烷[85％，MS（m / z）M + 129（1％），114（0.5），70（100）， 68（50），43（80），41（90）]。向冰冷却的化合物的无水乙醚（15ml）溶液中逐滴加入叔丁基次氯酸盐（2.16g）。使用氯仿作为洗脱液，在硅胶薄层上监测反应。 15分钟后在10分钟内逐渐加入无水乙酸钾（2.76g），并将混合物在25℃搅拌，同时通过TLC监测反应。在反应结束时（3小时），过滤溶液，减压蒸馏除去溶剂，得到2-甲酯基）-1-吡咯啉[产率：1.9g，MS（m / z）M + 127（1％）， 112（0.5），97（15），69，（100），54（50），41（75）]。向镁屑（0.43g）在无水乙醚中的悬浮液中加入碘（0.01g），然后在35℃下滴加甲基碘（3.08g）的乙醚（5ml）溶液。搅拌混合物直至镁消失（15分钟），然后冷却至0℃后，在5分钟内加入2-（甲酯基）-1-吡咯啉（1.9g）的无水二乙醚（5ml）溶液。在通过GC发现的反应完成（2小时）后，通过加入稀盐酸（5％，10ml）处理产物并分离有机层。用二乙醚（10ml.x.2）进一步萃取水层，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到纯的2-乙酰基-1-吡咯啉[1.2g，纯度95％，MS（m / z）M + 111（5％），96（0.1），83（15），69（8），68（10） ），55（2），52（0.2），43（100），42（25），41（50）]。 参考文献：

• [1] Patent: US6723856, 2004, B1. Location in patent: Page column 4-5