55289-05-9 3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯

合成路线 2（3. 合成：55289-05-9）

产率：91% 合成条件：at 0 - 20℃; for 18 h; 实验步骤：将3-羟基-2-甲基苯甲酸（0.5g，3.2mmol）溶解在HPLC级甲醇（5ml）中并在氮气下冷却至0℃。逐滴加入乙酰氯（5ml）。一旦添加完成，移除冰浴并使反应混合物在18小时内升温至室温。通过tlc（Rf = 0.5,1：1乙酸乙酯/己烷）完成反应，并用饱和碳酸氢钠淬灭。浓缩反应混合物，用二氯甲烷和水稀释，分层。用二氯甲烷（3x）萃取水层。合并有机层，干燥（MgSO 4），过滤并真空浓缩，得到0.5g（91％）3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，为固体。 1H-NMR（CDCl3）δ7.39（dd，1H，J = 8.1Hz和J = 1.5Hz），7.09（t，1H，J = 8.1Hz），6.92（dd，1H，J = 8.1Hz，J = 1.2） Hz），5.11（bs，1H），3.87（s，3H），2.43（s，3H）。将3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯（0.5g，3.01mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液和N，N-二异丙基乙胺（1.57ml，9.03mmol）在氮气下冷却至0℃。逐滴加入氯甲基甲基醚（0.46ml，6.02mmol），并使反应在18小时内升温至室温。通过tlc（1：2乙酸乙酯/己烷，I 2）判断反应完成50％，因此加入N，N-二异丙基乙胺（1.57ml，9.03mmol），将反应混合物冷却至0℃并氯甲基再加入甲醚（0.46ml，6.02mmol）。将反应混合物温热至室温并搅拌5小时。用水淬灭反应，分层。将水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，干燥（MgSO 4），过滤，并真空浓缩。通过柱色谱（20％乙酸乙酯/己烷）纯化粗残余物，得到0.44g（69％）油状的3-甲氧基甲氧基-2-甲基 - 苯甲酸甲酯。 1H-NMR（CDCl3）δ7.46（dd，1H，J = 7.6Hz和J = 1.2Hz），7.21（dd，1H，J = 8Hz和J = 1.2Hz），7.18（d，1H，J = 8） Hz），5.21（s，2H），3.88（s，3H），3.48（s，3H），2.46（s，3H）。向3-甲氧基甲氧基-2-甲基 - 苯甲酸甲酯（0.44g，2.09mmol）的四氯化碳（10ml）混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺（0.39g，2.19mmol）和1,1'-偶氮二（环己烷 - 甲腈）（0.051g，0.21mmol）。将混合物加热回流3小时，此时通过tlc（1：4乙酸乙酯/己烷）判断反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩成固体。将固体用己烷重结晶，得到0.44g（82％）2-溴甲基-3-甲氧基甲氧基 - 苯甲酸甲酯，为固体。 1H-NMR（CDCl3）δ7.58（dd，1H，J = 6.8Hz和J = 2.4Hz），7.33-7.29（m，2H），5.30（s，2H），5.07（s，2H），3.94（s） ，3H），3.52（s，3H）。向搅拌的2-氨基-5-（S） - 氨基甲基-6-（1-（S） - 苯基 - 乙基）-4,5,6,7-四氢 - 噻吩并[2,3-c]吡啶的混合物中加入在氮气下，在乙腈（30ml）中的3-羧酸叔丁酯（0.24g，0.67mmol）中加入N，N-二异丙基乙胺（0.16ml，0.93mmol）。通过注射泵以0.3ml /小时的速率加入溶解在乙腈中的2-溴 - 甲基-3-甲氧基甲氧基 - 苯甲酸甲酯（0.16g，0.55mmol）。一旦添加完成，将反应混合物在室温下搅拌24小时。 Tlc分析（1：1乙酸乙酯/己烷）表明反应完成。真空除去挥发物，将所得油状物溶于乙酸乙酯/水中。分离各层，水层用乙酸乙酯（3x）萃取。合并有机层，干燥（MgSO 4），过滤，真空蒸发溶剂，得到0.34g（100％）2-氨基-5-（S） - （4-甲氧基甲氧基-1-氧代-1,3） - 二氢 - 异吲哚-2-基甲基）-6-（1-（S） - 苯基 - 乙基）-4,5,6,7-四氢 - 噻吩并[2,3-c]吡啶-3-羧酸叔 - 丁酯，其未经进一步纯化用于下一步骤。 1H-NMR（CDCl3）δ7.51（d，1H，J = 6.8Hz），7.42（t，2H，J = 7.6Hz），7.23-7.17（m，5H），5.93（s，2H），5.25（s ，2H），4.23（s，2H），4.12（q，1H，J = 7.2 Hz），3.94（m，1H），3.85（q，1H，J = 6.4 Hz），3.66（d，1H，J = 16.4 Hz），3.50（s，3H），3.48-3.46（m，1H），3.20（dd，1H，J = 14 Hz和J = 6 Hz），2.94-2.87（m，1H），2.60（m， 1H），1.49（s，9H），1.36（d，3H，J = 6.4Hz）; LC-MS：m / z：564.1 [M + H] +。向2-氨基-5-（S） - （4-甲氧基甲氧基-1-氧代-1,3-二氢 - 异吲哚-2-基甲基）-6-（1-（S） - 苯基 - 乙基） - 的溶液中 - 加入4,5,6,7-四氢 - 噻吩并[2,3-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯（0.34g，0.60mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液，加入咪唑-1-基 - 氧代 - 乙酸叔丁酯（0.35g，1.8mmol）。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并将溶剂真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水（2×20ml）和盐水（2×25ml）洗涤。将有机层干燥（MgSO 4），过滤 参考文献：

• [1] Patent: EP1214324, 2006, B1. Location in patent: Page/Page column 59-60 [2] Patent: EP1214324, 2006, B1. Location in patent: Page/Page column 32-33