15126-06-4 4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：15126-06-4）

产率：90.3% 合成条件：With Iodine monochloride In acetic acid at 20 - 65℃; for 21.67 h; 实验步骤：将4-羟基苯甲酸甲酯（35.5g，0.233mol）溶解在200mL乙酸中，并将搅拌的混合物温热至65℃。在40分钟内逐滴加入ICI（37.8g，0.233mol）在50mL AcOH中的溶液。将混合物在65℃下搅拌5小时，然后在室温下再搅拌16小时。通过过滤分离沉淀的产物，用水洗涤并在真空下干燥，得到27.5g（通过LCMS和HNMR纯度为99％）所需产物。蒸发母液，将所得残余物用水洗涤并真空干燥，得到另外31g所需产物（LCMS和NMR纯度为95％）。 4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯的总产率为58.5g（收率90.3％）。 LCMS m / z 3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯3：28g（0.1mol）溶解在100mL DMF中的4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯2用9.92g（0.11mol）CuCN处理和0.49克（0.11摩尔）NaCN。将系统用氮气冲洗，然后将混合物温热至105℃并搅拌至18小时。将混合物冷却至室温，过滤除去任何沉淀物并用EtOAc洗涤。将合并的有机物用200mL水稀释，然后用EtOAc（2×200mL）萃取。将合并的层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。在真空下干燥后，通过LCMS和HNMR表征所得的18g（100％产率）3。 3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯4：将3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯3（18g，0.11mol）溶于100mL DMF中，并用14.2mL（0.15mol）2-溴丙烷处理和41.9克（0.3摩尔）无水碳酸钾。将系统用氮气冲洗，将混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用200mL水稀释，并用CH 2 Cl 2（2×200mL）萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到20.5g（99％收率）4，为油状物，用LCMS和HNMR表征。将全氟苯基3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸酯6：20.5g（0.093mol）3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯4溶于200mL 6：4的甲醇和水的混合物中。向其中加入5.61g（0.14mol）NaOH，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将溶液通过硅胶塞过滤，并在真空下除去溶剂。将所得固体重新溶解在200mL CH2Cl2中，并用19.3mL（0.11mol）全氟苯基2，α，2-三氟乙酸盐5和19.5mL（0.14mol）三乙胺处理。静置过夜后，过滤溶液，用CH2Cl2冲洗任何固体。将合并的有机混合物通过短硅胶柱，然后蒸发至干，得到29g（83.5％收率）6，其通过LCMS和HNMR表征。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/107762, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 253-254 [2] Asian Journal of Chemistry, 2011, vol. 23, # 1, p. 41 - 43 [3] Patent: WO2005/40157, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 59-60 [4] Patent: WO2014/63199, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 74 [5] European Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 2017, # 22, p. 3234 - 3239 [6] Patent: US2010/249071, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [7] Patent: WO2017/4608, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0156 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 26, p. 5755 - 5775 [9] Tetrahedron, 1995, vol. 51, # 31, p. 8555 - 8564 [10] Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, # 4, p. 663 - 666 [11] Organic Letters, 2010, vol. 12, # 1, p. 192 - 195 [12] Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 75, # 12, p. 4131 - 4134 [13] Patent: WO2011/72488, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 23-24 [14] Patent: US2012/283297, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17

合成路线 2（2. 合成：15126-06-4）

产率：59% 合成条件：at 20 - 55℃; for 20 h; 实验步骤：实施例1：3-苄基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-羧酸 - 哌啶酰胺（MDA7）的制备A）4-羟基-3-碘 - 苯甲酸：4-羟基苯甲酸（将0.037mol，5.1g）溶解在100mL甲醇中。加入1当量的碘化钠（0.037mol，5.54g）和氢氧化钠（0.037mol，1.48g），并将溶液冷却至0℃。滴加次氯酸钠水溶液（64ml，4.0％NaOCl）。在0-3℃下超过75分钟。当每滴液滴到溶液中时，出现红色并且几乎立即褪色。将得到的无色浆液在0-2℃下搅拌1小时，然后用40mL 10％硫代硫酸钠水溶液处理。将混合物用4M HCl水溶液酸化。将产物结晶并滤出，得到1.1g。加入乙酸乙酯（250mL），分离各层。将有机层用盐水（240mL），水洗涤，然后经MgSO 4干燥。蒸发溶剂后，得到4.3g白色粉末。将水相酸化至pH 1.加入乙酸乙酯（250mL），分离各层。将有机层用盐水（240mL），水洗涤，然后经MgSO 4干燥。蒸发溶剂后，得到8.22g白色粉末。 B）4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯：将3-碘-4-羟基苯甲酸（7.25g，27.4mmol）和硫酸（1.9ml，36mmol）在甲醇中的溶液在55℃下搅拌。持续6个小时。 TLC（二氯甲烷）：30％的原料。将溶液在室温下搅拌12小时。 TLC（二氯甲烷）：10％起始原料并在55℃下搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯（200mL），用碳酸氢钠将混合物调节至pH3。将有机层用水洗涤两次，然后经MgSO 4干燥。在40℃下过滤并旋转蒸发，得到白色固体。将固体用己烷研磨，过滤并减压干燥。 M = 4.47克。产量：59％。 C）4-碘-3-（2-甲基 - 烯丙氧基） - 苯甲酸甲酯：3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯（1.5g，5.4mmol）在无水甲基乙基酮（60）中的溶液加入细粉状碳酸钾（1.49g，10.78mmol），然后加入3-溴-2-甲基 - 丙烯（0.81mL，1.1g，8.15mmol）。将反应混合物在70℃下加热4小时。将混合物稀释过滤，用水洗涤并经MgSO 4干燥。真空蒸发溶剂和剩余的溴丙烯，得到所需的烷基化酯，为黄色油状物。 M：1.4g，收率：78％。 NMR（CDCl 3,1H）：1.90（3H，d，J = 1.2Hz），194（3H，s），4.56（2H，s），5.06（1H，d，J = 1.2Hz），5.25（ IH，d，J = 1.2Hz），7.38（IH，dd，J = 8.1Hz，J = 1.8Hz），7.44（IH，d，J = 1.8Hz），7.88（IH，d，J = 1.8Hz） D）3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6-羧酸甲酯：4-碘-3-（2-甲基 - 烯丙氧基） - 苯甲酸甲酯的溶液向DMF（15mL）中的（455mg，1.37mmol）中加入碳酸钾（379mg，2.74mmol），四丁基氯化铵（380mg，1.37mmol），乙酸钯（25.6mg，0.136mmol）的DMF（5mL）溶液。和苯硼酸（200mg，1.64mmol）。将所得混合物在115℃下搅拌3小时，冷却至室温，经二氧化硅过滤，用水洗涤，经MgSO 4干燥并浓缩。柱色谱（硅胶，庚烷/ CH 2 Cl 2：4/6）得到368mg（95％）标题化合物，为浅棕色油状物，其结晶。 Mp：52℃.NMR（CDCl 3,1H）：1.38（3H，s），2.86（1H，d，J = 14Hz），2.93（1H，d，J = 14Hz），3.89（3H） ，s），4.12（IH，d，J = 8.7Hz），4.55（IH，d，J = 8.7Hz），6.93-6.98（3H，m），7.22-7.24（3H，m），7.38（IH， d，J = 1.2Hz），7.59（1H，dd，J1 = 7.5Hz，J2 = 1.2Hz）。 E）3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6-羧酸：3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6-羧酸甲酯的混合物将酯（300mg，1.06mmol），氢氧化钠（260mg，6.5mmol），乙醇（10ml）和水（1ml）的四氢呋喃（10ml）溶液在室温下搅拌12小时。通过加入1.2M盐酸溶液酸化反应介质并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并在旋转蒸发器中浓缩。获得产物，为白色固体（300mg，100％）。 Mp：165℃.NMR（CDCl 3,1H）：1.39（3H，s），2.87（1H，d，J = 14Hz），2.93（1H，d，J = 14Hz），4.14（IH） ，d，J = 8.7Hz），4.57（IH，d，J = 8.7Hz），6.96-7.00（3H，m），7.22-7.25（3H，m），7.45（IH，d，J = 1.2Hz） ，7.65（IH，dd，Jl = 7.8Hz，J2 = 1.2Hz）。 [0084] F）3-苄基-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-羧酸 - 哌啶酰胺：搅拌的3-苄基-3-甲基-2,3-二氢 - 苯并呋喃-6的悬浮液 - 在二氯甲烷（3mL）和DMF（2mL）中加入羧酸（80mg，0.3mmol）和哌啶（28mg，33μ，0.33mmol），加入O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N， N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）（125 mg，0.33 mmol），然后是溶液 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/11949, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 0077 [2] Patent: US9339486, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 33; 35 [3] Patent: US2003/232853, 2003, A1. Location in patent: Page 39 [4] Patent: WO2004/39815, 2004, A2. Location in patent: Page 54 - 55 [5] Chemische Berichte, 1897, vol. 30, p. 1477 [6] Farmaco, Edizione Scientifica, 1958, vol. 13, p. 121,123 [7] Patent: US2006/167049, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5 [8] Patent: CN107383024, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0115

合成路线 3（3. 合成：15126-06-4）

产率：7.5 g 合成条件：Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 1 h; 实验步骤：将搅拌的4-羟基苯甲酸（5.0g，36mmol）的氨（200mL）溶液在室温下用碘（9.2g，36mmol）和KI（29.4g，180mmol）的水（100mL）溶液逐滴处理。此后，将混合物在相同温度下搅拌过夜。然后，加入盐酸（2.0mol L-1）以将混合物的pH调节至pH2.0并沉淀出白色固体。过滤后，滤饼用水洗涤。将白色固体干燥，然后溶解在DMF（100mL）中。接下来，将K 2 CO 3（5.0g，18mmol）加入到混合物中，并在室温下搅拌1小时。然后加入MeI（2.5mL，36mmol）并将混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯（2×120mL）萃取。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠水溶液干燥。在减压下浓缩后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物2b，为：白色固体17;产量7.5克（75％）; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ11.30（s，1H），8.23（d，J = 2.1Hz，1H），7.82（dd，J = 8.5,2.1Hz，1H），6.96（d，J = 8.5 Hz，1H），3.80（s，3H）; 13C NMR（100MHz，DMSO-d6）：δ164.8,161.1,140.2,131.1,122.2,114.6,84.4,51.9。 参考文献：

• [1] Journal of Chemical Research, 2017, vol. 41, # 7, p. 394 - 397