5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯是合成5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯及其光学异构体的关键中间体，用于医药研发。
医药
路线1：5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯合成
- 步骤: 将5-氯-2-甲基苯甲酸（5.04g，29.5mmol）溶于100mL乙醇，加入0.5mL浓硫酸，加热回流48h；冷却后减压除乙醇，油状物溶于300mL乙醚，用饱和碳酸氢钠水溶液（2×300mL）洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、减压浓缩得5.12g（87%）目标产物。
- 条件: 加热回流48h；减压蒸馏除乙醇；乙醚萃取；饱和碳酸氢钠洗涤。
- 收率: 87%
路线2：5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯合成
- 步骤: 将5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯（16.60g，83.56mmol）与二乙基-(3-吡啶基)硼烷（13.52g，91.92mmol）溶于100mL四氢呋喃，加入碳酸钠（26.57g，250.69mmol）、50mL水、乙酸钯（0.38g，1.67mmol）、AmPhos（0.92g，2.51mmol）及25mL乙醇，加热回流6h；冷却后稀释、乙醚萃取，酸性萃取液调碱后乙醚萃取得19.57g（97%）目标产物。
- 条件: 加热回流6h；乙醚萃取；酸性萃取液调碱后乙醚萃取。
- 收率: 97%
路线3：5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯合成
- 步骤: 将5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯（19.57g，81.10mmol）溶于200mL乙酸，加入2.0g氧化铂（II），45psi氢化18h；过滤除催化剂，减压浓缩后调碱，乙酸乙酯萃取得油状物；溶于热乙醇，加入L-(+)-酒石酸（12.17g，81.1mmol）搅拌48h，重结晶得11.25g（35%，95.8% ee）(S)-异构体；母液调碱后重复操作，加入D-(-)-酒石酸（6.82g，45.4mmol）得13.51g（42%，100% ee）(R)-异构体。
- 条件: 45psi氢化18h；重结晶纯化；拆分收率35%/42%。
- 收率: 35%（S-异构体）；42%（R-异构体）
参考文献: [1] Patent: WO2004/48334, 2004, A1. Page 147-149; [2] Patent: US2009/312323, 2009, A1. Page/Page column 12; [3] RSC Advances, 2018, vol. 8, #12, p. 6306-6314
