2450-26-2 4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛

合成路线 2（2. 合成：2450-26-2）

产率：72% 合成条件：Stage #1: With nitric acid In ethylene glycol at 5℃; for 3 h; Stage #2: at 100℃; for 0.17 h; Stage #3: With hydrogenchloride In water 实验步骤：4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛：将4-甲酰基-2-甲氧基苯基乙酸酯（0.194g，1mmol）加入到冰浴中的发烟HNO 3（1mL）的冷溶液中，其中乙二醇分小份。将反应混合物搅拌3小时，保持温度在5℃以下。然后，移去冷却浴，将反应物倒入冰中，在室温下搅拌混合物直至黄色固体沉淀完全。过滤沉淀物，用水洗涤，然后通过用2M KOH（3mL）溶液在100℃处理10分钟进行水解。冷却后，将反应混合物用浓盐酸酸化。用HCl得到4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛，为黄色沉淀，过滤并用水洗涤（142mg，72％）：mp：112-115℃; 1H NMR（[D6] DMSO）：δ= 3.76（s，3H，OCH3），7.21（d，J = 8.2Hz，1H，ArH），7.71（d，J = 8.2Hz，1H，ArH），8.72（ s，1H，CHO），11.83ppm（bs，1H，OH）;。 C8H7NO5计算值：C 48.74，H 3.58，N 7.10，实测值：C 48.96，H 3.67，N 7.32。 参考文献：

• [1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2009, vol. 57, # 4, p. 368 - 376 [2] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, vol. 23, # 6, p. 1805 - 1814 [3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 46, # 2, p. 756 - 764 [4] Chemische Berichte, 1899, vol. 32, p. 3407 [5] Chemische Berichte, 1910, vol. 43, p. 2140 [6] Chemische Berichte, 1899, vol. 32, p. 3407 [7] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1965, p. 1417 - 1423 [8] Organic Letters, 2006, vol. 8, # 14, p. 3117 - 3120 [9] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 14, p. 4663 - 4669 [10] Tetrahedron, 2002, vol. 58, # 17, p. 3423 - 3444 [11] Tetrahedron Letters, 2000, vol. 41, # 49, p. 9369 - 9372 [12] Journal of Physical Organic Chemistry, 2000, vol. 13, # 9, p. 511 - 517 [13] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1993, # 17, p. 1967 - 1972 [14] Journal of Chemical Research, Miniprint, 1990, # 12, p. 2831 - 2867 [15] Chemical and pharmaceutical bulletin, 1965, vol. 13, # 2, p. 130 - 135 [16] Patent: US5866513, 1999, A [17] Patent: WO2012/62748, 2012, A1 [18] Patent: WO2012/62743, 2012, A1 [19] Medicinal Chemistry Research, 2014, vol. 23, # 6, p. 2985 - 2994 [20] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 19, p. 6219 - 6225 [21] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2015, vol. 52, # 5, p. 1406 - 1410 [22] Patent: US2015/266845, 2015, A1 [23] Patent: WO2016/71382, 2016, A1 [24] Patent: WO2016/71380, 2016, A1 [25] ChemMedChem, 2016, p. 1517 - 1530 [26] Patent: JP5876570, 2016, B2 [27] Patent: CN107074876, 2017, A [28] Patent: KR101770302, 2017, B1 [29] RSC Advances, 2017, vol. 7, # 82, p. 52180 - 52186 [30] Patent: WO2012/62745, 2012, A1

合成路线 3（3. 合成：2450-26-2）

产率：62% 合成条件：Stage #1: With sulfuric acid; nitric acid In dichloromethane; water at 0 - 5℃; for 12 h; Microwave irradiation; Large scale Stage #2: With potassium carbonate In methanol; dichloromethane at 30℃; for 3 h; Large scale Stage #3: With hydrogenchloride In dichloromethane; water at 30℃; for 0.25 h; Large scale 实验步骤：通过在微反应器中对香草醛乙酸酯（1）进行流动硝化来合成2-硝基香兰素（2）。在0℃（硝化酸）下将3.94kg硝酸（65％）加入5.87kg浓硫酸中。将1.5kg乙酸奎宁酯溶于2.9kg二氯甲烷（乙酸香草醛溶液）中。两种溶液在微反应器中以app的流速反应。 8.0 mL / min（硝化酸）和app。在5℃下，4.0mL / min（乙酸香草醛溶液）。将反应混合物直接加入到3kg的8kg水中。 3小时后，将流速增加至10mL / min（硝化酸）和5.0mL / min（乙酸香草醛溶液）。再过9小时后，流动反应完成。在室温下分离各层，水相用2L二氯甲烷萃取。将合并的有机相用2L饱和碳酸氢钠洗涤，然后用0.8L水洗涤。将二氯甲烷溶液真空浓缩至至少。加入3L，3.9L甲醇和app。通过蒸馏再次除去相同的体积。加入另外的3.9L甲醇，并将溶液浓缩至一定体积的app。加入3.5L 1.25kg甲醇，然后加入2.26kg碳酸钾。将混合物在30℃搅拌3小时。在<30（pH 0.5-1）下加入7.3千克二氯甲烷和12.8千克盐酸水溶液（10毫升）。将混合物搅拌15分钟，分离各层。过滤有机层，滤饼用0.5L二氯甲烷洗涤。将水层用4.1kg二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空浓缩至app。加入4L 3.41kg甲苯，并将混合物浓缩至最终体积。将混合物冷却至0℃.90分钟后，过滤悬浮液。将收集的固体用冷甲苯洗涤并干燥，得到0.95kg（62％）。 1 H-NMR（400MHz，脱DMSO）：δ= 3.84（s，3H），7.23（d，1H），7.73（d，1H），9.74（s，1H），11.22。 （brs，1 H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2016/71426, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 32-33 [2] Patent: WO2016/71435, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 47-48 [3] Patent: JP2018/8900, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0081; 0082; 0084; 0085