56518-41-3 溴莫普林

• 背景及概述 溴莫普林（brodimoprim，BMP）是由瑞士Helsinn公司研制开发的一种新的甲氧苄氨嘧，系通过将甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）分子结构苯环的4位甲氧基取代为Br而形成的新苄基嘧啶类抗菌药，1993年已在国外上市，商品名为 Hyprim。溴莫普林抗菌机制与TMP相似，但抗菌谱比TMP广，在治疗浓度内的毒性比TMP低。BMP的良好疗效与其药代动力学的特性相关。BMP 消除半衰期长（约34 h），亲脂性高，口服生物利用度为90 %，组织穿透性好，分布容积大。临床研究表明，其对由G+菌、G-菌引起的呼吸道感染疗效优于氨苄西林、阿莫西林、强力霉素、红霉素、罗西霉素、头孢菌素Ⅳ、头孢拉定等，尤其对细菌性咽喉炎、扁桃体炎、急性鼻窦炎、中耳炎和支气管炎好，且腹泻的副作用低; 也用于胃肠道和尿路感染。每日只服1次，儿童可服用，是一种很有价值的抗菌药。BMP对引起呼吸道感染的病原菌肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌、大肠杆菌等有很强的体外抗菌活性。BMP单用或与氨苯砜（DDS）联用对麻风分枝杆菌有显著抗菌活性。单用或与其他抗菌药（羧苄西林、庆大霉素、环丙沙星、利福平）联用，对肠球菌也有很好的抗菌活性。
• 药品概况 通用名称：溴莫普林 英文名称：Brodimoprin；Clafalix；Hyprim；BMP 别名：溴烯尿苷; 溴烯尿甙 化学名： 5-(3,5-二甲氧基-4-溴苄基)-2,4-二氨基嘧啶 Cas No：56518-41-3 分子量：339.1878 分子式：C13H15BrN4O2 结构式：
• 药理作用 对由G+菌、G-菌引起的呼吸道感染疗效优于氨苄西林、阿莫西林、强力霉素、红霉素、罗西霉素、头孢菌素Ⅳ、头孢拉定等，尤其对细菌性咽喉炎、扁桃体炎、急性鼻窦炎、中耳炎和支气管炎好，且腹泻的副作用低；也用于胃肠道和尿路感染。
• 毒性研究 大鼠连续6周灌胃给予溴莫普林剂量为30、100、250mg/kg/d，观察动物一般 状况、体重增长及血液生化指标，并解剖进行病理检查。结果显示溴莫普林 剂量为 30和100 mg/kg/d，动物一般状况、体重增长及血液、生化指标等指标未见异常；大 剂量组（250mg/kg/d），动 物一般状况欠佳，表现为流涎、鼻有 咖啡样分泌物、体重增长缓慢等；生化指标显示，给药6周时，GOT、AKP、Bil三项指标与空白对照组比较明显增高，肝、胸腺和脑组织的脏器系数略有提 高，而睾丸重量有所降低，病 理组织学表明，该组动物出现肝细胞肿胀或水样变性；脾小体萎缩或灶性坏死，肺内出现突变区或肺组织缺血；该组与100 mg/kg/d组中均有部分雄性大鼠睾丸病理呈现曲精管生殖细胞有不同程度的减 少。以上各症异常指标于恢复期2周结束时均有好转或消失。因此，溴莫普林的中毒剂量为250mg/kg/d，其安全无毒剂量为30mg/kg/d。
• 合成路线 方法1：以4-溴-3,5-二羟基苯甲酸一水化合物（2）为起始原料，经甲基化-酯化、酰肼化、改进的McFadyen-Stevens反应、Knoevenagel 缩合，再与盐酸胍环合制备溴莫普林（1），总收率 35.2 %，此反应路线反应条件温和，后处理简单，适合于工业化生产。制备工艺路线见图： 方法2：以 3, 5-二羟基苯甲酸（2）为起始原料，经溴化、甲基化、酰氯化、还原、缩合、环合合成了（1），总收率 40 %，制备工艺路线见图： 方法3：以 3, 5- 二羟基苯甲酸为起始原料 ,合成了二氢叶酸 还原酶抑制剂溴莫普林，具体反应过程如下：
• 药代动力学 与甲氧苄啶（TMP）相比，BM P 具有更好的组织渗透性，用7.5 mg/L培养 30 min 后，BMP在人体多形核白细胞（PM Ns）的胞内/外浓度比率（CIE）为74.43 ±12.35（TMP 为20.97 ±6.61）。BM P 的胞内吸收不受温度、2,4 -二硝基苯酚或 KF的影响，且随介质 pH 值的提高而提高，但在甲醛杀死的PMNs内降低。BMP从吞噬细胞中的主动释放快（5 min 后46 %），BMP的脂溶性约为TMP 的3 倍，BMP 不降低吞噬细胞的噬菌作用或杀菌活性，也不影响其氧化裂解的能力。浓度为7.5 mg/L被认为是口服BMP 在血清中的最高浓度，该浓度下穿透进入PMNs 的药物量能保持其抗菌活性而不影响PMNs的机能。单剂服BMP 15 0、600 mg后，Cmax 分别为1.48、5.88 mg/L ，平均t1/ 2 33.8 h，分布容积1.45 L/kg，全身平均清除率为0.0371 L/min，给药量的7 %，于给药后 3 d 内自尿中排出。    剂量给药（d1200 mg，后5d 100 mg/d），5 d后Cmax 为 3.2 mg/ L，Cmin为2.0 mg/L，t1/ 2 为41.7 h，6d 后分布容积为1.45 L/ kg。 另据报道，单剂服 400 mg BMP后，血清和皮肤水疱液的Cmax分别为3.2 ± 1.0mg/L和1.0 ± 0.2mg/ L，t 1/2分别为25.9 ± 2.2h和42.4 ±6.5h。皮肤水疱液的A UC0-∞值为血清AUC0-∞的73 %，24 h 内尿中以原药排出给药量的3.4%。
• 临床应用
  1. 上呼吸道感染：用于急性咽炎、 扁桃体炎、 急性中耳炎、 急性窦炎。 BMP对大多数常见的引起中耳炎和窦炎的病原菌具有体外活性，在组织、呼吸道粘膜及中耳分泌物的药物浓度远高于其MIC值，体外MIC值与感染部位药物浓度的比率明显高于常用的其他抗菌药。 儿童急性中耳炎：BMP po, qd（首剂量10mg/kg，后为5 mg/kg），其疗效优 于氨苄西林（1000 mg/kg）、红霉素（50mg/ kg）及头孢氨苄（6.7～35.7 mg/kg，2～6 次/d），相当于阿莫西林（25～75 mg/ kg）及头孢拉定（1000 mg/kg），疗程7～11d，治愈及好转率为94 %，对照药为84 %，耐受性与对照药相当。 成人急性窦炎：BMP po,qd（首剂量400mg，后200 mg），其疗效优于阿莫西林（750mg，tid），相当于罗西霉素（500 mg，bid），治愈及好转率为94 %，对照药为93 %，疗程7～12d，耐受性及安全性与对照药相当。
  2. 下呼吸道感染：用于急性支气管炎、慢性支气管炎的急性发作。BMP对 大多数常见的下呼吸道感染病原菌具体外活性，尤其对慢性支气管炎的急性发作有显著疗效，且用药不受食物影响，对肺组织、支气管粘膜及分泌物有良好的组织渗透性。
  3. 尿道感染：对照试验表明，BMP qd（首剂量400 mg，后 200 mg）与诺氟沙星bid（400mg）治疗尿道感染疗效相当。尿道感染的患者（103例用BMP， 100 例用诺氟沙星），治疗3d 后，BMP 组99 例治愈，1例无效，3 例因患者中断治疗而无法判断；诺氟沙星组94 例治愈，4 例无效 。
  4. 单用或与达普宋联用作为抗麻风药：1∶1～1∶10 BMP 与达普宋（DDS）联用显著增强了DDS 的抗麻风活性，DDS-BMP 制剂（分别为100及10mmol/ L）可完全抑制菌株的生长，甚至对耐 DDS 的分支杆菌M.lu fu也有作用。另有报道，对于麻风杆菌，BMP 和DDS单用MIC分别为7.1 mg/L和 28.5 mg/L，联用时等量抗菌活性所需浓度分别为 0.71 mg/L和7.0 mg/L。
• 规格 片剂：100 mg、200 mg
• 用法用量 口服： 成人，首次剂量400mg，1次/d，以后200mg/d。小儿，首次10mg/kg•d，以后5mg/ kg•d。
• 不良反应 不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、上腹部灼热、腹痛、腹泻、便秘、食欲不振等。其次为头痛、眩晕、疲劳、皮疹、焦虑、失眠等。长期大剂量应用须注意血象变化。
• 禁忌 血液病、严重肝肾疾病、对本品过敏者禁用。
• 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠早期、新生儿避免使用。
• 联合用药 BMP与磺胺类药物联合用药对革兰氏阳性及阴性菌以及厌氧菌均有明显的协同抗菌作用。该研究结果是BMP和TMP分别与SMM、恩诺沙星、强力霉素联合，对禽大肠杆菌O78 的抑菌效果。除BMP +SMM 呈相加作用外，其它呈无关作用；对沙门氏菌C79～13 的抑菌效果则均呈协同作用，且TMP与三种抗菌药物联合均呈增强作用；仅 BMP与强力霉素联合呈增强作用，说明 BMP和TMP一样，与磺胺及其它抗菌药联合有协同抗菌作用，但对各种细菌的抑菌效应存有差异。 据报道：溴莫普林与磺胺药物以 1∶4 配比浓度联应用对大肠埃希氏杆菌、伤寒沙门氏菌、金黄色葡球菌等具明显的协同抗菌作用，协同率达60%～100 %，联合用药后抗菌作用比单独用药增效数倍至数百倍。其中BMP+SMZ的抗菌作用最强，明显优于TMP +SMZ、BMP +SD 和TMP + SD 的抗菌作用。M BC试验证明BMP与 SM Z联合应用甚至可起到杀菌作用，以1.6 mg/l 的BMP 与 6.4 mg/l 的SMZ联合在12 h可将接近107cfu /ml大肠埃希氏菌全部杀死，24h 可将约106cf u /ml 金黄色葡萄球菌全部杀死。
• 主要参考资料 [1] 徐元贞 主编.新全实用药物手册.郑州：河南科学技术出版社.2005. [2] 林木荣等. 新苄基嘧啶类抗菌药溴莫普林. 中国新药杂志.1998,7 (5):345-348. [3] 杨佩砚等. 溴莫普林大鼠长期毒性研究.中国药科大学学报.2022,33:217. [4] 林木荣等. 溴莫普林的合成. 中国新药杂志.2005,14(11):1318-1320. [5] 徐林等. 溴莫普林的合成. 中国医药工业杂志.2001, 32(10):437-439. [6] 孙铁民等. 二氢叶酸还原酶抑制剂溴莫普林的合成. 中国医药工业杂志.2000, 31(4):147-148. [7] 陆凤翔,杨玉 主编.临床实用药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2008. [8] 吴聪明等. 溴莫普林对几种动物病原菌的体外抗菌作用. 中兽医医药杂志. 2002,5:6-9.
• 化学性质 从甲醇结晶，熔点225～228℃。pKa 7.15。
• 苄基嘧啶类二氢叶酸还原酶抑制剂。用于成人和儿童的慢性支气管炎和上呼吸道感染等。

医药

1. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸转化为其酰氯,然后还原为4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛.再和3-甲氧基丙腈缩合,得化合物(IV).然后和碳酸胍环合,得到溴莫普林. 2.4-溴-3,5-二羟基苯甲酸的制备 在反应瓶中加入3,5-二羟基苯甲酸100g(0.65mol) 和盐酸(18%)500ml, 搅拌混合, 加热到106 ºC., 物料全溶后, 缓慢滴加溴103.6g(0.65mol), 约3h滴完. 滴毕, 在107108 ºC保温搅拌3h. 冷至室温, 产生结晶过滤, 得白色固体4-溴-3,5-二羟基苯甲酸142g, 母液浓缩又得4-溴-3,5-二羟基苯甲酸2.5g, 总计144.5g, 收率95.4%,mp256258 ºC.
2. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的制备 在反应瓶中加入4-溴-3,5-二羟基苯甲酸100g(0.43mol)、硫酸二甲酯180ml(1.90mol), 搅拌混合, 搅拌下滴加30%氢氧化钠水溶液500ml, 在滴加过程保持pH89, 加毕, 在3035 ºC保温搅拌20min. 缓慢升至95 ºC, 回流1h. 热过滤. 液用浓盐酸调至pH2. 产生白色沉淀, 过滤,滤饼水洗至中性,得白色固体,干燥(100 ºC以下), 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸108g, 收率96.2%,mp140~142 ºC.
3. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯的制备 在反应瓶中加入115g(0.44mol)、纯苯300ml和DMF6.25ml, 搅拌悬浮均匀, 再在搅拌下向悬浮液中滴加氯化亚砜59.5g(0.50mol), 加毕, 搅拌回流3h. 将反应液真空蒸发至干. 剩余物溶于25ml, 纯苯, 然后减压蒸除溶剂, 该操作重复一次, 所得剩余物溶于少量苯, 过滤, 然后用低沸程石油醚处理, 在真空下过滤, 分离沉淀酸性氯化物, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯110g, 收率90%,mp128~130 ºC.
4. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备 在反应瓶中加入4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯20g(0.072mol)、PdBaSO420g、硫/喹啉复合毒化剂16滴和二甲苯300ml, 搅拌加热, 通氮气置换空气, 当内温达114 ºC时开始通氢气. 以碱性酚酞液控制反应进程, 约需通氢反应6h. 反应毕, 过滤, 滤液浓缩至原体积的一半, 加入40%亚硫酸氢钠水溶液300ml, 强搅拌后静置过夜. 得到的黏稠悬浮液, 用水稀释, 水层用苯洗, 在搅拌下和冷却下用50%NaOH水溶液调至Ph10, 产生的醛固体真空过滤分离出, 用苯溶解, 溶液用无水硫酸镁干燥, 过滤, 滤液蒸除溶剂, 得到固体用庚烷重结晶. 过滤, 低温真空干燥, 得白色固体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛13.64g, 收率76.2%,mp112~113 ºC.
5. 4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈的制备 在反应瓶中加入经蒸馏的β-甲氧基丙腈41.2g(0.484mol) 和4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛60g(0.242mol) 和纯甲醇130ml, 搅拌溶解. 在另一反应瓶中加入纯甲醇103ml和金属钠2.84g(0.123mol), 开搅拌混合, 控制温度不超过25 ºC, 搅拌反应至Na全溶. 然后将含4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的上述混合液加到该溶液中, 加热搅拌至沸回流3h. 可检测到该反应溶液几乎无4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛存在后, 将反应液冷却置于冰箱过夜, 析出结晶抽滤收集, 用少量冷甲醇洗滤饼, 抽干, 干燥, 用甲醇重结晶, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈52g, 收率69%,mp113~114 ºC.
6. 溴莫普林的合成 在反应瓶中加入纯甲醇55ml和金属钠4.18g(0.18mol), 搅拌反应, 并控制温度25 ºC, 待Na全部溶解后加入4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈50g(0.16mol) 溶于DMSO28ml溶液. 混合物用油浴加热(70 ºC), 加热至内温达70 ºC, 在该温度搅拌反应1h. 然后在搅拌下加入碳酸胍15.9g(0.09mol), 将混合物缓慢加热直到内温达110 ºC, 在此期间, 大约30ml甲醇在装置于反应瓶上的水分离器中冷凝下来, 再在110 ºC搅拌反应1h后冷却至5 ºC, 加入水65ml, 冷却下搅拌30min. 析出结晶沉淀, 真空过滤, 用冷水充分洗滤饼, 苯洗, 将所得的结晶加入约250ml1mol/L盐酸捣碎分散, 真空过滤, 得到溴莫普林盐酸盐, 用热水和活性炭重结晶, 热过滤, 滤液冷却析晶, 过滤, 干燥, 得精制溴莫普林盐酸盐,mp280285 ºC. 在室温下, 将该盐酸盐于反应瓶中加入3mol/L氨水100ml, 搅拌30min. 过滤, 抽干, 水洗, 真空干燥, 得溴莫普林40g, 收率73.7%,mp234235 ºC.