化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：1007882-23-6）
产率：85%
合成条件：With ammonium acetate In toluene at 130℃; for 15 h;
实验步骤：将3（2g，3.01mmol）和NH 4 OAc（4.65g，60.3mmol）在甲苯（30mL）中的混合物在130℃下加热15小时。 真空除去挥发性组分，将残余物在CH 2 Cl 2和H 2 O之间分配，其中足够饱和。 加入NaHCO 3水溶液以中和水性介质。 将水相用CH 2 Cl 2萃取，将合并的有机相干燥（MgSO 4），过滤，并真空浓缩。 通过快速色谱法（硅胶; 50％EtOAc /己烷）纯化残余物，得到4，为白色固体（1.6g，85％）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 16, p. 3147 - 3150 [2] Patent: US2009/43107, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8 [3] Patent: WO2010/138368, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 148-149 [4] Patent: KR101508022, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0136-0138 [5] Patent: CN106496199, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0043; 0061; 0070; 0071; 0072 [6] Patent: US2008/50336, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 74 [7] Patent: US2009/43107, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8 [8] Patent: CN106432204, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0089-0092 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 17, p. 3711 - 3715 [10] Patent: CN105753844, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0029; 0030 [11] Patent: WO2016/178250, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 25 [12] Patent: WO2017/21904, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 22; 23 [13] Patent: CN107501243, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0019 [14] Patent: WO2018/15847, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0125
合成路线 2（2. 合成：1007882-23-6）
产率：60.0 g
合成条件：Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 15 - 25℃; Stage #2: With ammonium acetate In toluene at 95 - 105℃;
实验步骤：将4,4'-双（2-溴乙酰基）联苯bOg加入到二氯甲烷（1000ml）中并搅拌得到溶液。加入Boc-L-脯氨酸（120g）。在15-25℃下将二异丙基乙胺68.5g加入到反应物料中。将反应物质搅拌约4至5小时。通过加水淬灭反应物质。分离水层，用乙酸水溶液洗涤有机层（也可用浓HCl代替乙酸），直到水层的pH在4-6之间。用水洗涤有机层并在真空下蒸馏得到残余物。将残余物溶解在甲苯中，并进一步使用甲苯溶液。将390g乙酸铵加入到甲苯溶液中并搅拌反应物料。将反应物质加热至95-105℃并保持至反应完成。反应完成后，将反应物料冷却至50-60℃，加入甲醇，将反应物料冷却至20-30℃并搅拌2-3小时。过滤固体并用甲苯洗涤。原油纯度： - 93.92％。将粗湿滤饼在甲苯，甲醇和乙酸的混合物中搅拌，将反应物料加热至60-70℃，在60-70℃下将水加入反应物料中并进行反应将物料冷却至20-30℃并搅拌。过滤得到的固体，用甲苯洗涤，然后用水洗涤。将湿固体干燥。纯度 - 97.04％。重复上述纯化，得到60.0g标题化合物，纯度为98.97％。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 14, p. 4864 - 4868 [2] Patent: WO2018/15847, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0132
