85909-04-2 4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸甲酯

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成

化学合成

合成路线 1（1. 合成：85909-04-2）

产率：83% 合成条件：With potassium carbonate In acetone at 20 - 45℃; for 12 h; 实验步骤：实施例12：（2S，5R）-2-（5-（3-氨基丙基）-1,3,4-恶二唑-2-基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1] 6-基硫酸氢盐（化合物720）步骤1：4-（叔丁氧基羰基氨基）丁酸的合成：在室温下向4-氨基丁酸（25g，242mmol）的H₂O（500mL）水溶液中加入Na₂CO₃（75g，726mmol），然后是Boc₂O（95g，435mmol）的THF（200mL）溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。含水残余物用Et₂O萃取，然后用柠檬酸将水层酸化至pH4-5并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到4-（叔丁氧基羰基氨基）丁酸（45g，90％），为无色油状物。 ESI-MS（EI +，m/z）：226 [M + Na] +。步骤2：4-（叔丁氧基羰基氨基）丁酸甲酯的合成：4-（叔丁氧基羰基氨基）丁酸（7.0g，34.5mmol）和K₂CO₃（9.5g，68.9mmol）的丙酮（70mL）溶液在室温下加入MeI（7.5g，51.8mmol）。将反应溶液在45℃下搅拌12小时。将混合物用水和饱和氯化钠洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到4-（叔丁氧基羰基氨基）丁酸甲酯（6.2g，83％），为黄色油状物。 ESI-MS（EI +，m/z）240 [M + Na] +。步骤3：4-肼基-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯的合成：向4-（叔丁氧基羰基氨基）丁酸甲酯（21.0g，96.8mmol）的MeOH（180mL）溶液中加入NH₂NH₂·H₂O（28.0g，483毫摩尔）在rt。将混合物在65℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将粗物质溶于DCM（400mL）中。将有机层用水（2x）和饱和氯化钠（2x）洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到叔丁基4-肼基-4-氧代丁基氨基甲酸酯（18.9g，90％），为白色固体。 ESI-MS（EI +，m/z）：240 [M + Na] +。步骤4：4-（（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）叔丁基酯的合成 - 4-氧代丁基氨基甲酸酯：0℃（25.5α）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸（12.0g，向CH₂Cl₂（360mL）中的43.5mmol）和4-肼基-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯（10.5g，47.8mmol）中加入HATU（19.6g，52.2mmol）和DIPEA（16.6g，130.5mmol）。将混合物温热至室温，在室温下搅拌12小时，然后用CH₂Cl₂（300mL）稀释，用水（2x）和饱和氯化钠（2x）洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱50-80％EtOAc /石油醚）纯化残余物，得到4-（2-（（25'，5'） - 6-（苄氧基）-7-氧代 - 叔丁基-4-丁酯。 1,1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）-4-氧代丁基氨基甲酸酯（19.3g，93％），为白色固体。 ESI-MS（EI +，m/z）：476 [M + H] +。步骤5：3-（5 - （（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-基）-1-叔丁基酯的合成，3,4-恶二唑-2-基）丙基氨基甲酸酯：方法A：将Tf₂O（8.0mL，0.0474mol）逐滴加入到-78℃的4-（2-（2'）（25'，5）的叔丁基溶液中。 ）） - 6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）-4-氧代丁基氨基甲酸酯（7.5g，0.0158mol）和Py（10.2mL，在无水DCM（120mL）中的0.126mol）。将反应混合物温热至0℃，然后将反应混合物在0℃下搅拌3小时。星期六在0℃下非常缓慢地加入NaHCO₃。分离有机层，水层用DCM（3x）萃取。将合并的有机层用水，饱和氯化钠洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱（梯度洗脱0-25％EtOAc /石油醚）纯化残余物，得到3-（5 - （（25'，5）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,3-甲基丁基酯， 6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛-2-基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丙基氨基甲酸酯（3.9g，54％），为黄色固体。 ESI-MS（EI +，m/z）：458 [M + H] +。 1H NMR（500MHz，CDCl₃）δ7.45-7.37（m，5H），5.08（d，/ = 14.5Hz，1H），4.93（d，/ = 14.5Hz，1H），4.70-4.66（m，1H），3.37（br s，1H），3.23-3.21（m，2H），2.94-2.88（m，3H），2.79（d，/ = 14.5 Hz，1H），2.30-2.28（m，2H），2.11-1.97（m，4H），1.45（s，9H）。方法B：向PPh₃（2.6g，10.0mmol）的无水DCM（60mL）溶液中加入I₂（2.6g，10.0mmol）。在I₂完全溶解后，在室温下快速加入TEA（3.5mL，25.0mmol）。将混合物搅拌15分钟。 4-（2 - （（25，，5'-）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）-4-丁基-4-加入 - 氧代丁基氨基甲酸酯（2.4g，5.0mmol）。将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩溶剂。加入EtOAc（250mL），过滤溶液以除去POPI₃。浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱0-40％EtOAc /石油醚）纯化得到的残余物，得到3-（5 - （（25'，5）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,3-（3'），6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛-2-基）-1,3,4-恶二唑-2-基）丙基氨基甲酸酯（2.0g，86％），为白色固体。 ESI- 参考文献：

• [1] Patent: WO2013/149121, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 75; 76 [2] Patent: US2015/111864, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0113; 0115 [3] Farmaco, 2004, vol. 59, # 5, p. 381 - 388 [4] Organic and Biomolecular Chemistry, 2012, vol. 10, # 4, p. 861 - 868

合成路线 2（2. 合成：85909-04-2）

产率：90% 合成条件：With dmap; (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Inert atmosphere 实验步骤：一般步骤：将Nt-Boc保护的氨基酸/醇（5.7mmol）溶于无水CH₂Cl₂（20mL）中，在N₂下，然后加入合适的醇/酸（5.7mmol），DMAP（5.7mmol），Bop（5.7mmol）和Et₃N（17mmol）。将混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc / H₂O中。用浓KHSO₄和饱和NaHCO₃溶液洗涤有机相。分离有机相，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 46, # 2, p. 447 - 467 一般步骤： 步骤1：4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸的合成：在室温下，将4-氨基丁酸（25 g，242 mmol）溶于H₂O（500 mL）中，加入Na₂CO₃（75 g，726 mmol），随后滴加Boc₂O（95 g，435 mmol）的THF（200 mL）溶液。反应混合物在室温下搅拌12小时后，减压浓缩。水相用Et₂O萃取，随后用柠檬酸调节pH至4-5，再用EtOAc萃取。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸（45 g，90%），为无色油状物。ESI-MS (EI+, m/z): 226 [M + Na]+。 步骤2：4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯的合成：将4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸（7.0 g，34.5 mmol）和K₂CO₃（9.5 g，68.9 mmol）溶于丙酮（70 mL）中，室温下加入MeI（7.5 g，51.8 mmol）。反应液在45℃下搅拌12小时。反应完成后，混合物用水和饱和NaCl溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯（6.2 g，83%），为黄色油状物。ESI-MS (EI+, m/z): 240 [M + Na]+。 参考文献： [1] Patent: WO2013/149121, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 75; 76 [2] Patent: US2015/111864, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0113; 0115 [3] Farmaco, 2004, vol. 59, # 5, p. 381 - 388 [4] Organic and Biomolecular Chemistry, 2012, vol. 10, # 4, p. 861 - 868