化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：28314-82-1）
产率：97%
合成条件：Stage #1: With n-butyllithium In diethyl ether; hexane at -78℃; for 2 h; Inert atmosphere Stage #2: at 20℃; for 1 h;
实验步骤：（a）4-溴-2,5-二氟苯甲酸在惰性气氛下，向780℃的1,4-二溴-2,5-二氟苯（2.72g，9.99mmol）的无水Et 2 O（30mL）溶液中加入2.5逐滴加入己烷中的正丁基锂溶液（4mL，9.99mmol）并将混合物搅拌2小时。缓慢加入压碎的CO 2颗粒，使混合物温热至环境温度并搅拌1小时。用1M HCl水溶液（10mL）淬灭后，将混合物用1M NaOH水溶液（70mL）碱化，然后用Et 2 O（2×50mL）洗涤。将水层用1M HCl水溶液（80mL）酸化，并用Et 2 O（3×100mL）萃取。用盐水（50mL）洗涤有机层，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到4-溴-2,5-二氟苯甲酸（2.3g，97％），为灰白色固体，不经进一步纯化使用.1 H NMR（方法B）（CDCl 3）：O ppm 9.50（brs，1H），7.78（dd，J = 8.2,6.1 Hz，1H），7.46（dd，J = 9.3,5.4 Hz） ，1H）; LC-MS（方法C）234.9 / 236.9 [M-H] RT 3.43mm
参考文献：
- [1] Patent: WO2015/155549, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 105; 106 [2] Patent: WO2017/46603, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 97; 98 [3] Molecular Pharmacology, 2016, vol. 89, # 2, p. 303 - 312 [4] Patent: US2014/200215, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 1321; 1322 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 17, p. 5235 - 5246 [6] Patent: WO2014/26327, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 57 [7] Patent: WO2014/28589, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 59; 60 [8] Patent: US2015/51395, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0673-0675 [9] Patent: US2016/244451, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0236; 0237; 0238 [10] Patent: WO2015/51043, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00316 [11] Patent: US2014/378475, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0430; 0431 [12] Patent: WO2016/65236, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 72; 73 [13] Patent: US2016/115126, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0297-0298 [14] Patent: WO2016/65222, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50 [15] Patent: WO2005/19228, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50 [16] Patent: WO2012/106995, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 50-51 [17] Patent: WO2017/46605, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 66-67 [18] Patent: WO2009/133110, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 45
合成路线 2（2. 合成：28314-82-1）
产率：59%
合成条件：With trifluorormethanesulfonic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h;
实验步骤：在0℃下，将三氟甲磺酸（125mL）加入到4-溴-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯（27.4g，93.4mmol）的二氯甲烷（125mL）溶液中。 将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。 然后将半饱和盐水（100mL）加入到残余物中，并将混合物用二氯甲烷（2×90mL）萃取。 合并有机层，用1N氢氧化钠水溶液（1×90mL和1×50mL）萃取产物。 然后使用3N盐酸水溶液（80mL）酸化合并的水层，并用EtOAc（3×100mL）萃取产物。 将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到4-溴-2,5-二氟苯甲酸（13.1g，59％），为固体。 1 H NMR（300MHz，DMSO-d6）ppm 7.78（dd，J 8.63,6.23Hz，1H），7.90（dd，J = 9.72,5.58Hz，1H），13.72（br s，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2014/117274, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 198
