1-Boc-2-吡咯烷甲酸甲酯作为医药中间体，用于相关药物合成研究。
医药
路线1：以1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-羧酸和碘甲烷为原料
- 步骤: 将K₂CO₃（1.1kg，8.0mol）和CH₃I（659g，4.65mol）加入到1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-羧酸（500g，2.32mol）的DMF（2.5L）溶液中，室温搅拌12小时后过滤；滤液真空浓缩，残余物溶于EtOAc（2L），依次用水（2×1L）、盐水（1L）洗涤，MgSO₄干燥后真空浓缩得目标产物。
- 条件: 室温（20℃），DMF溶剂，反应12小时。
- 收率: 96%。
- 1H NMR (CDCl₃): δ 1.37（9H，m），1.72-1.84（3H，m），2.15（1H，m），3.26-3.51（2H，m），3.65（3H，s），4.17（1H，m）。
- 参考文献: [1] WO2013/14448；[2] WO2016/89977；[3] WO2014/28675；[4] WO2016/138532；[5] Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14(10), 1323-1333；[6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(17), 4453-4459；[7] US2012/214809。
路线2：以Boc-酐和起始原料反应
- 步骤: 在0℃下向1（35g，0.22mol）的CH₂Cl₂（175mL）溶液中加入Et₃N（90mL，0.65mol），再加入Boc-酐（56.9mL，0.26mol），室温搅拌16小时；反应后用水（100mL）稀释，CH₂Cl₂（2×100mL）萃取，有机层经水、盐水洗涤，Na₂SO₄干燥后浓缩，硅胶柱色谱（30% EtOAc/己烷）纯化得目标产物。
- 条件: 0-20℃，CH₂Cl₂溶剂，反应16小时。
- 收率: 95%。
- 1H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 4.25-4.21（m，1H），3.75（s，3H），3.57-3.26（m，2H），2.29-2.10（m，1H），1.99-1.75（m，3H），1.45（s，9H）。
- LCMS (ESI): 130 [(M++1)-Boc]。
- 参考文献: [1] WO2014/120784；[2] WO2014/120783；[3] WO2014/120786；[4] US2008/76758；[5] Journal of Organic Chemistry, 2008, 73(7), 2533-2541；[6] WO2007/122410。
路线3：以脯氨酸甲酯和Boc-酐反应
- 步骤: 在0℃下向脯氨酸甲酯（70g，422mmol）的CH₂Cl₂（700mL）溶液中加入Et₃N（183mL，1.26mol）搅拌10分钟，再加入Boc-酐（184mL，845mmol），室温搅拌16小时；反应后用水（200mL）稀释，CH₂Cl₂（2×200mL）萃取，有机层经柠檬酸（1×150mL）、盐水（2×200mL）洗涤，Na₂SO₄干燥后浓缩，硅胶柱色谱（50% EtOAc/正己烷）纯化得目标产物。
- 条件: 0-20℃，CH₂Cl₂溶剂，反应16小时。
- 收率: 83%。
- 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.15-4.13（m，1H），3.65（s，3H），3.35-3.30（m，2H），2.23-2.15（m，1H），1.86-1.78（m，3H），1.41（s，9H）。
- LCMS (m/z): 129 [(M++1)-Boc]。
- 参考文献: [1] WO2014/120800；[2] WO2018/20004；[3] WO2016/89977；[4] Organic Letters, 2018, 20(18), 5661-5665；[5] WO2009/146112。
