4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯是重要的有机中间体，可用于制备2-(乙基硫基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-(3H,5H,7H)-酮，该物质可通过丙烯酸甲酯与巯基乙酸甲酯反应制备。
有机合成中间体; 医药中间体
合成路线 1（以2689-68-1为原料）
- 产率：53.7%
- 步骤：将甲醇锂（12.3g，294.3mmol）溶解在甲醇和甲苯混合物中，70℃下滴加化合物3（56.6g，294.3mmol），升温至110℃搅拌过夜；除去甲醇后产生淡黄色沉淀，将固体悬浮在CH₂Cl₂/H₂O系统中，用乙酸酸化，收集有机相并干燥，得到浅棕色晶体产物（25.3g）。
- 条件：With lithium methanolate In methanol; toluene at 70 - 110℃
- 参考文献：[1] Patent: US2016/204348, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0084; 0089 [2] Patent: WO2010/29577, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 41 [3] Patent: US2010/68178, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [4] Patent: WO2006/102191, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 56; 87-88 [5] Journal of the American Chemical Society, 1946, vol. 68, p. 2229,2233 [6] Patent: EP344983, 1989, A1
合成路线 2（以2689-68-1为原料）
- 产率：54%
- 步骤：在剧烈搅拌下将1.1g金属钠加入到11ml甲醇中，加热至回流，缓慢加入3.0g 3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丙酸甲酯（约10分钟），回流30分钟后恢复至环境温度；将整体倒入冰和水（约100ml）中，搅拌30-40分钟，用浓盐酸酸化至pH2，用二氯甲烷萃取水5次，合并有机萃取物并干燥，旋转蒸发浓缩得到1.7g油状物；GC-MS分析显示约3%存在另一种异构体，将粗产物用Flash Master Personal和二氧化硅柱纯化，得到1.12g白色固体。
- 条件：With sodium methylate In methanol for 0.67 h; Heating / reflux
- 参考文献：[1] Patent: US2008/275023, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9 [2] Patent: WO2006/97449, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 24-25 [3] Tetrahedron, 1991, vol. 47, #27, p. 4847 - 4860 [4] Patent: WO2013/50508, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 42; 55 [5] Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, #5, p. 982 - 988
合成路线 3（以巯基乙酸甲酯和丙烯酸甲酯为原料）
- 产率：48%
- 步骤：向巯基乙酸甲酯（16.0g，0.15mol）的MeOH（400mL）溶液中加入NaOMe（8.04g，0.149mol），室温搅拌3小时；将固体浓缩并溶解在DMSO（130mL）中，冷却至0℃，滴加丙烯酸甲酯（15.5mL，0.17mol），温热至室温搅拌过夜（18小时）；用10%HCl酸化，用Et₂O（3×）萃取，合并有机萃取物，盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），过滤并真空浓缩，通过快速色谱法（250G SiO₂，40mL/min，0-30%EtOAc/己烷）纯化，得到两种区域异构体的1:1.5混合物（6.77g），主要异构体为4-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯4b。
- 条件：Stage #1: With sodium methylate In methanol at 20℃; for 3 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 18 h; Stage #3: With hydrogenchloride In water; dimethyl sulfoxide
- 参考文献：[1] Patent: WO2004/94400, 2004, A2. Location in patent: Page 41
合成路线 4（以3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丙酸甲酯为原料）
- 产率：33%
- 步骤：1）将金属锂（2.12g，0.30mol）在室温用甲醇（80mL）处理，所有锂溶解后，70℃经0.5小时加入3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丙酸甲酯，升温至110℃维持18小时，冷却后过滤收集固体，用1N HCl酸化，DCM萃取，有机相浓缩后经柱色谱（EtOAc/石油醚2%-10%洗脱）纯化，得到4-氧四氢噻酚-3-羧酸甲酯（14.7g）；2）将丙烯酸甲酯（99.2mL，1.1mmol）缓慢加入到巯基乙酸甲酯（91mL，1.0mmol）和哌啶（2.0mL，0.02mol）的溶液中，保持温度50℃搅拌2小时，蒸出过量丙烯酸甲酯和哌啶，得到3-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫代]丙酸甲酯（185g）。
- 条件：With lithium In methanol; toluene at 70 - 110℃; Heating / reflux; With hydrogenchloride In water; dimethyl sulfoxide
- 参考文献：无（未提供具体文献）
