10314-98-4 1-(苄氧羰基)哌啶-4-羧酸

运输信息：常温运输。危险描述：危险等级为IRRITANT（刺激性），非危险化学品，海关编码29333990。

化学合成；生命科学

化学合成；生命科学

合成路线 1（1. 合成：10314-98-4）

• 步骤：向异哌嗪酸（1.29g，10mmol）在CH₃CN/H₂O（2：3,0.1M），NaHCO₃（1.5当量）和Na₂CO₃（1.5当量）的混合物中的溶液中加入（pH~10-11）。将混合物冷却至0℃后，Cbz-Cl（1.42mL，1.7g，10mmol）缓慢加入。在室温下搅拌2小时。反应完成后，通过逐滴加入1N HCl水溶液酸化混合物。然后，蒸发除去CH₃CN，然后用EtOAc（3x）萃取。最后，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到所需产物，定量收率，将其不经进一步纯化用于下一反应。
• 条件：With sodium hydrogencarbonate; sodium carbonate In water; acetonitrile at 0 - 20℃; for 2 h;
• 产率：100%
• 参考文献：[1] Synlett, 2017, vol. 28, # 3, p. 376 - 380 [2] Tetrahedron, 1997, vol. 53, # 32, p. 10983 - 10992 [3] Patent: US2010/152158, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 31 [4] Patent: US2010/173889, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [5] Patent: US2010/222324, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 57 [6] Patent: US2010/234340, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 41 [7] Patent: US2010/249095, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 120 [8] Patent: WO2010/142402, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 142-143 [9] Patent: US5583146, 1996, A [10] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 11, p. 4680 - 4692 [11] Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, # 6, p. 967 - 970 [12] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, # 2, p. 397 - 416 [13] Patent: WO2006/38039, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 29 [14] Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 31, # 3, p. 613 - 617 [15] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, vol. 20, p. 807 - 809 [16] Patent: EP2009006, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 47 [17] Patent: EP1123918, 2001, A1 [18] Organic Letters, 2018, [19] Journal of Medicinal Chemistry, 1980, vol. 23, # 12, p. 1306 - 1310 [20] Patent: WO2009/47359, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 137 [21] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, # 26, p. 4964 - 4972 [22] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, # 18, p. 2475 - 2479 [23] Patent: US2005/192302, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 50 [24] Patent: US5399568, 1995, A [25] Patent: US5798337, 1998, A [26] Patent: WO2006/21449, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7 [27] Patent: US4977159, 1990, A [28] Patent: WO2003/99808, 2003, A1. Location in patent: Page 46-47 [29] Patent: US2009/197863, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 70 [30] Patent: WO2004/94379, 2004, A2. Location in patent: Page 22 [31] Patent: EP1553074, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 47 [32] Patent: WO2012/158810, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 112 [33] Patent: WO2010/132601, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 541

合成路线 2（2. 合成：10314-98-4）

• 步骤：实施例SA 2 - [（哌啶-4-羰基）-氨基]-丙酸叔丁酯在0℃下，将异哌啶酸（25g，194mmol）在3N NaOH（130mL）中的溶液用CbzCl处理在剧烈搅拌下超过15分钟。然后将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，并用二异丙醚（2×250mL）分配。分离水层，用4N HCl酸化，并用EtOAc（2×250mL）萃取。将合并的有机层干燥（MGSO₄），过滤并减压浓缩，得到哌啶-1,4-二羧酸单苄酯（40.2g），为透明无色粘性油状物。将一部分该物质（26.5g，100mmol）的THF（100mL）溶液用DMF（5滴）处理，然后滴加草酰氯（8.67mL，100mmol）。当气体逸出停止时，将混合物再搅拌30分钟并减压浓缩。将得到的残余物从甲苯（1×75mL）中蒸发。将得到的酰氯溶解在THF（220mL）中，并用（L）-ALANINE-TERT-BUTYL酯HCl盐（18.2g，100mmol）和N,N-二异丙基-乙胺（52mL，300mmol）处理。0℃。将混合物温热至环境温度并搅拌2小时。向其中一次性加入DMAP（240mg，1.90mmol），将得到的白色悬浮液搅拌65小时。将反应混合物用4M HCl淬灭并用EtOAc分配。分离有机相，用NaHCO₃水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥（MGSO₄），过滤并减压浓缩，得到4-（L-叔丁基-氧基甲基乙基-氨基甲酰基）-哌啶-L-羧酸苄酯。接下来进行氢解。实施例11F哌啶-1,4-二羧酸单苄酯向2000mL烧瓶中加入异哌啶甲酸（100g，776mmol）和3N NaOH（550mL），并用冰浴至14°C（内部温度）。逐滴加入CbzCl（145mL）并在20分钟内加入期间温度逐渐升至25℃。剧烈搅拌混合物并移除冷却浴。将混合物搅拌过夜，第二天早上直接倒入2L sep漏斗并用二异丙醚（2×LOOOML）萃取。将水层用4N HCl酸化，用EtOAc（2×1000mL）萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到210g酸，为透明无色粘性油状物，冷却后结晶。将其干燥，得到标题化合物（208g，100％）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）10.67（s，1H），7.42-7.30（m，5H），5.13（s，2H），4.08-4.02（m，2H），3.10-2.89（m，2H），2.5（m，1H），1.94-1.89（m，2H），1.62-1.52（m，2H）。
• 条件：With sodium hydroxide In water at 0 - 25℃; for 18 h;
• 产率：100%
• 参考文献：[1] Patent: WO2005/16883, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 154-155; 161

合成路线 3（3. 合成：10314-98-4）

• 步骤：向哌啶-4-羧酸（10.0g，77.4mmol）和Na₂CO₃（8.21g，77.4mmol）的水（100mL）溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄基酯的溶液（19.3g，77.4mmol），在MeCN（100mL）中。将反应在环境温度下搅拌约16小时，然后减压浓缩。将得到的水溶液用NH₄Cl淬灭，然后用EtOAc（2.x.100mL）萃取。合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到1-（苄氧基羰基）哌啶-4-羧酸，为白色固体（4.56g，22％）。
• 条件：With sodium carbonate In water; acetonitrile at 20℃; for 16 h;
• 产率：22%
• 参考文献：[1] Patent: US2009/312338, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 60

合成路线 4（4. 合成：10314-98-4）

• 步骤：向4-哌啶甲酸（1.29g，10mmol）在乙腈/水（2:3，0.1M）的混合溶剂中加入NaHCO₃（1.5当量）和Na₂CO₃（1.5当量），调节pH至10-11。将反应混合物冷却至0℃后，缓慢滴加氯甲酸苄酯（1.42mL，1.7g，10mmol）。滴加完毕后，将反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，通过逐滴加入1N HCl水溶液酸化反应混合物至pH~2-3。随后，减压蒸发除去乙腈，用乙酸乙酯（3×30mL）萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(苄氧羰基)哌啶-4-羧酸，定量收率，产物直接用于下一步反应。
• 条件：With sodium hydrogencarbonate; sodium carbonate In water; acetonitrile at 0 - 20℃; for 2 h;
• 产率：100%
• 参考文献：[1] Synlett, 2017, vol. 28, # 3, p. 376 - 380 [2] Tetrahedron, 1997, vol. 53, # 32, p. 10983 - 10992 [3] Patent: US2010/152158, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 31 [4] Patent: US2010/173889, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [5] Patent: US2010/222324, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 57