化学合成。
医药; 化工
合成路线 1（1. 合成：61500-87-6）
产率：95%
合成条件：With hydrogen In ethyl acetate for 3 h;
实验步骤：第2步; 2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备; 加入2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯（106g，425mmol）的乙醇溶液。 将乙酸乙酯（2.2L）加入到10％钯碳（11.0g）的乙酸乙酯（200mL）浆液中，并在室温和60℃下氢气氛下搅拌悬浮液3小时。 通过Celite垫（R）过滤悬浮液。 用另外的乙酸乙酯洗涤垫子。 减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用异己烷/乙酸乙酯（9：1）洗脱，得到标题化合物，为白色结晶固体（84g，95％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2006/2342, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 55-56 [2] Patent: US2004/102636, 2004, A1 [3] Patent: US2008/269265, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10 [4] Patent: EP1449834, 2004, A2. Location in patent: Page 16 [5] Patent: EP1042305, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 21 [6] Patent: US2005/38032, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 27 [7] Patent: WO2006/116412, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 224 [8] Patent: US2004/224983, 2004, A1. Location in patent: Page 28 [9] Patent: US2008/287428, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 65 [10] Patent: EP1908753, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 99
合成路线 2（2. 合成：61500-87-6）
产率：88%
合成条件：With TMSCH 2 N 2 In tetrahydrofuran; hexane at 20℃; for 1 h;
实验步骤：实施例74 5- [乙酰基 - （3,5-双 - 三氟甲基 - 苄基） - 氨基] -8-三氟甲基-2,3,4,5-四氢 - 苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯标题 按照实施例1中所述的方法，通过在实施例1步骤1中用2-氨基-4-三氟甲基 - 苯甲酸甲酯代替2-氨基 - 苯甲酸甲酯制备化合物.MS（ES +）：585（M + H））。 2-氨基-4-三氟甲基 - 苯甲酸甲酯的制备：处理2-氨基-4-三氟甲基 - 苯甲酸（9.15g，44.6mmol）的THF / MeOH（300ml / 75.0ml）溶液 用三甲基甲硅烷基重氮甲烷（在己烷中2.00M，23.0ml）并在室温下搅拌1小时。 用乙酸（3.00ml）淬灭反应。 真空蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到8.55g（88％）白色结晶标题化合物。 通过1H-4NMR确认结构。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 1983, vol. 26, # 6, p. 865 - 869 [2] Patent: WO2005/37796, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 82-83 [3] Patent: WO2010/65134, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [4] Patent: WO2006/108591, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 21, p. 8332 - 8338 [6] Chinese Chemical Letters, 2017, vol. 28, # 6, p. 1248 - 1251 [7] Patent: WO2007/14054, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 25 [8] Patent: WO2013/38390, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 64
合成路线 3（3. 合成：61500-87-6）
产率：5.34 g
合成条件：Inert atmosphere
实验步骤：向2-氨基-4-（三氟甲基）苯甲酸（5g）的THF（85ml）溶液中加入重氮甲烷（48.7ml）的乙醚溶液直至反应完成。 将氮气鼓入反应混合物中15分钟以除去过量的重氮甲烷，减压除去溶剂，得到浅棕色固体（5.34g）。 该化合物无需纯化即可用于下一步。 LRMS（ES +）m / z 220.1（M + H）+。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 22, p. 3386 - 3396 [2] Patent: WO2013/74386, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 69 [3] Patent: US9328138, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 90
