5709-98-8 (R)-3-环己烯甲酸

危险性质：非危险化学品

化学合成，医药依度沙班中间体。

医药; 化工

合成路线 1（1. 合成：5709-98-8）

产率：84% 合成条件：Stage #1: at 20℃; for 11 h; Phosphate buffer; Enzymatic reaction 实验步骤：中间体IV的合成：向搅拌的甲酯III（5.19g，37.0mmol）在pH 7.00磷酸盐缓冲溶液（520ml，0.07M）中的悬浮液中加入PLE（51.2mg，1382单位）。通过注射泵加入NaOH溶液（1.0M）将pH保持在7。在室温下搅拌反应。直到使用1当量的NaOH（37ml）（11小时，TLC-对照：石油醚/ Et2O，1：1）。将反应混合物转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯（2.x300ml）洗涤两次。分离各层，有机层用pH 7.00磷酸盐缓冲溶液（2.x.300ml）萃取两次。将合并的水层用HCl水溶液（30ml，4M）酸化至pH 2，并用乙酸乙酯（3.x.400ml）萃取三次。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩（100毫巴）。将粗产物通过短的二氧化硅塞过滤，得到酸IV，为浅黄色油状物（3.92g，84％）。 96.3％ee。 （GC），94.3％ee。 （腐烂），[α] D21 + 89.12°（c = 6.730，MeOH），（Lit。+ 94.5°（c = 7，MeOH），[Acta Chem.Scand。，1970,24,2693]）。 参考文献：

• [1] Patent: US2008/161546, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column title page; 18 [2] Chemistry - A European Journal, 2012, vol. 18, # 5, p. 1342 - 1351 [3] Patent: US2008/200406, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 25; sheet 1 [4] Patent: US2011/251148, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 9 [5] Patent: WO2012/61662, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [6] Patent: WO2010/126888, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 12; 30

合成路线 2（2. 合成：5709-98-8）

产率：94% 合成条件：Stage #1: With lithium hydroxide monohydrate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 26 h; Stage #2: Acidic aq. solution 实验步骤：将Diels-Alder加合物（1.71g，7.2mmol）和LiOH·H 2 O（0.81g，21.7mmol）在THF /水（5：4 38mL）中的混合物在室温下剧烈搅拌26小时。 真空除去THF，将水溶液酸化至pH 2并用正戊烷/ DCM（98：2）萃取。 用Na 2 SO 4干燥有机层后，减压蒸发溶剂。 通过柱色谱（洗脱液，150％EtOAc /己烷）纯化残余物，得到酸5（0.86g，94％），为粘性液体。 Rf（15％EtOAc /己烷）0.3; [α] D25 + 93.7（c 1，MeOH）; （报道[α] D22 +95（c 7，MeOH））; νmax（KBr）2968,2932,1720,1624,1224,802cm -1; δH（300 MHz，CDCl3）5.80-5.60（m，2H），2.67-2.51（m，1H），2.37-2.22（m，2H），2.21-1.97（m，3H），1.80-1.61（m，1H）; δCNMR（75MHz，CDCl3）：δ182.5,126.6,124.9,39.1,27.1,24.7,24.2; m / z（MS-ESI）149 [M + Na] +。 参考文献：

• [1] Tetrahedron, 2011, vol. 67, # 11, p. 2044 - 2050 [2] Tetrahedron Letters, 1989, vol. 30, # 39, p. 5235 - 5238