化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：91419-48-6）
产率：73%
合成条件：With 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole; ammonium chloride; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 10 h; Inert atmosphere
实验步骤：1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（220mg，2.88mmol），氯化铵（154mg，2.88mmol），EDCI（367mg，1.92mmol）和HOAT（195mg，1.44mmol）的混合物 在0℃下搅拌DCM（10mL），然后滴加DIPEA（1.0mL，5.77mmol）。 添加后，将混合物在室温下搅拌10小时并用水（10mL×3）洗涤。 将有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩。 通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc洗脱，得到4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（160mg，73）.1 H NMR（400MHz，CD3OD）：δppm4.11（d，J） 13.4Hz，2H），2.76-2.86（m，2H），2.38-2.45（m，1H），1.79（d，J 11.2Hz，2H），1.52-1.62（m，2H），1.47（s，9H） MS-ESI：m / z 173.20 [M-55] +。
参考文献：
- [1] Patent: WO2016/34134, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00539 [2] Patent: CN105399698, 2016, A. Location in patent: Paragraph 1621-1623 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 23, p. 9196 - 9213 [4] Patent: WO2015/48662, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 114 [5] European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 19, # 2, p. 181 - 186 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 5, p. 757 - 761 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 24, p. 7520 - 7534 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 9, p. 2225 - 2239 [9] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 18, p. 5875 - 5878 [10] Patent: WO2016/30443, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 102 [11] Chemical Biology and Drug Design, 2016, p. 54 - 65
合成路线 2（2. 合成：91419-48-6）
产率：61%
合成条件：With sodium methylate; formamide In tetrahydrofuran; methanol at 20℃; for 24 h;
实验步骤：一般步骤：在室温下向磁力搅拌的甲酰胺（6.10g，130mmol）的THF（30mL）溶液中加入MeONa（52mmol，12.8mL，4.05M MeOH溶液）。 5分钟后，一次性加入顺式/反式-1-苯乙基-4-（苯基氨基）哌啶-3-羧酸甲酯29（4.60g，13mmol）的THF（7mL）溶液，继续搅拌。RT 最初澄清的溶液在1-3小时后变浑浊，然后逐渐形成白色沉淀。 通过TLC监测反应进程（反应物消耗; CH 2 Cl 2 -MeOH，9：1）。 24小时后，将混合物浓缩（30℃，1小时，旋转蒸发器），将浆状残余物在盐水（75mL）和CHCl 3（3×25mL）之间分配。 通过旋转蒸发仪浓缩合并的有机层，得到1a / 1b混合物（4.05g，96％），为灰白色固体。 通过硅胶快速柱色谱法（CH 2 Cl 2 -MeOH，95：5）分离混合物。
参考文献：
- [1] Synthesis (Germany), 2016, vol. 48, # 10, p. 1550 - 1560 [2] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766 [3] Patent: WO2016/34134, 2016, A1 [4] Patent: CN105399698, 2016, A
合成路线 3（3. 合成：91419-48-6）
产率：95%
合成条件：With 4-methylmorpholine N-oxide In 1,4-dioxane
实验步骤：通过使用Boc20在二恶烷中和NMO作为碱，将异哌啶酰胺1（可从Aldrich商购获得）的环氮原子以95％的分离产率进行Boc保护。
参考文献：
- [1] Patent: WO2004/2483, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22 [2] Patent: WO2011/153435, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13 [3] Patent: US2011/318418, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [4] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, vol. 45, # 12, p. 1503 - 1507 [5] Patent: EP1215208, 2002, A2. Location in patent: Example J(4) [6] Tetrahedron, 2004, vol. 60, # 18, p. 3967 - 3977 [7] Patent: WO2004/58750, 2004, A1. Location in patent: Page 31; 30 [8] Patent: US2011/224225, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 20 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 23, p. 5213 - 5220 [10] Patent: EP1402900, 2004, A1 [11] Patent: US2004/53973, 2004, A1 [12] Patent: WO2012/113774, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 40 [13] Patent: US2013/324551, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0308; 0309; 0310 [14] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 15, p. 6572 - 6582 [15] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829 [16] Patent: WO2004/2483, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 39 [17] Patent: EP1221441, 2002, A2. Location in patent: Page 185 [18] Patent: US2011/136823, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 35 [19] Patent: CN105541830, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0022; 0056; 0057; 0058
