74936-72-4 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸单甲酯

危险性质：非危险化学品

• 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸单甲酯是药物分子尼卡地平的合成中间体，其在乙酸乙酯中溶解性较好，但是在水中溶解性差。
• 制备 在多聚磷酸 (1350 mg)的存在下，加热乙酰乙酸乙酯 (4.4 mmol)、苯甲醛衍生物 (4 mmol)和硫脲衍生物 (4 mmol) 在乙醇 (5 mL) 中的混合溶液，加热至80度上下，在氮气氛围下回流反应120 分钟。通过 TLC (己烷: 乙酸乙酯, 1:1 v/v) 监测反应的完成情况，等反应结束后，在60°C下真空浓缩反应混合物除去反应溶剂。将反应混合物冷却至室温，将反应混合物倒入碎冰 (10 g) 中并搅拌 5-10 分钟，过滤抽吸分离的固体，用冰水 (20 mL) 洗涤滤液。滤液用热乙醇重结晶，即可得到目标产物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸单甲酯。

医药

合成路线 1（1. 合成：74936-72-4）

产率：57.2% 合成条件：at 70℃; for 6 h; 实验步骤：（3）5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶-3-羧酸3.5g二甲基2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基） - 的制备 将1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯（0.01mol）和150mL甲醇混合。 在搅拌下向混合物中加入饱和NaOH水溶液（9g，0.225mol）。 在剧烈搅拌下在70℃下进行反应6小时，并在减压下蒸发以除去80mL甲醇。 向残余物中加入200mL水。 通过过滤除去未反应的原料。 用1mol / L盐酸将滤液调节至pH约2.5，分离出黄色固体，将其过滤并干燥，得到卡其色粉末。 将所得粉末用甲醇处理，得到标题产物，为黄色固体（1.9g），收率57.2％。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 3, p. 805 - 808 [2] Patent: US2014/45896, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0071; 0072 [3] Patent: EP2703398, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0067; 0068 [4] Patent: CN106279000, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0032; 0033; 0034; 0035; 0036; 0037; 0038 [5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, # 9, p. 3986 - 3992

合成路线 2（3. 合成：74936-72-4）

产率：66% 合成条件：With sodium hydroxide In methanol; water 实验步骤：（b）3-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-（间硝基苯基）-1,4-二氢吡啶-5-羧酸二甲基2,6-二甲基-4-（间硝基苯基）-1,4-将二氢吡啶-3,5-二甲酸酯（17.3g，0.05摩尔）悬浮在甲醇（280ml）中，在室温下搅拌下加入NaOH（15.9g，0.4mol）的水（52ml）溶液。将反应混合物在回流温度下搅拌5小时，冷却，在搅拌下加入水（1050ml），过滤所得混合物。沉淀物是未反应的起始化合物，即2,6-二甲基-4-（间硝基苯基）-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯。向澄清的滤液中加入活性炭（1g）并将混合物在50°-60℃下搅拌30分钟。冷却后，滤出活性炭，将滤液用1N HCl酸化至pH 2.5，过滤沉淀物并用水（2×15ml）洗涤。这样，得到纯标题化合物（11g，66％），m.p。 202°-206℃。经验式：C16H16N2O6分子量：332NMR（DMSO-d6）δ：2.4（6H，s，C2,6-CH3），3.6（3H，s，-COOCH3） ，5.1（1H，s，C4 -H），9（1H，s，> N-H）。 参考文献：

• [1] Patent: US4769465, 1988, A