65576-45-6 阿塞那平

危险性质：非危险化学品

• 概述 阿塞那平（Asenapine）是一种多靶点的非典型抗精神病药物， 对于精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知缺陷症状均有很好的治疗效果， 具有极低的锥体外系副反应倾向。该药物的商品名为Saphris。它最初由国际 欧加农公司发现，后来经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市，2009年8月14 日，美国FDA批准了其上市请求，用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向 情感障碍混合发作的紧急治疗。现该药物属于默克公司的重要产品。
• 中间体合成路线 阿塞那平具有多条合成路线，但大多已有专利保护， ５－氯－２－苯氧基苯乙酸，是其重要非专利保护路线的关键中间体。
• 合成路线 关于阿塞那平的合成方法，研究参考国内外相关文献，对相 关反应条件进行了改进，使收率由原来的 1% 提高到3.5% ，以 2，5-二氯苯 乙酮为主要原料，经过醚化、氧化、水解、合环、还原、开环等步骤得到目标 化合物。具体合成路线如左下所示：
• 药理学 阿塞那平治疗精神分裂症（Schizophrenia）和双相障碍 （Bipolar disorder）的确切机制仍未十分清楚，可能与多巴胺D2和5-羟色胺 2A（5-HT2A）的拮抗作用有关。阿塞那平与多种多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上 腺素（Norepinephrine，NE）受体和组胺受体亚型有高度亲和力，对N-甲基- D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（NMPA）受体亦有 亲和力。
• 药效学 阿塞那平对D2和5-HT2A受体有拮抗作用。对5-羟色胺1A（5-HT1A） 、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5、5-HT6、5-HT7（抑制常数（Ki ）分别为 2.5、4.0、0.06、0.16、0.03、1.6、0.25 和0.13 nmol?L－1）， D1、D2、D3、D4、肾上腺素能α1、肾上腺素能α2受体（Ki分别为 1.4、1.3 、0.42、1.1、1.2 和1.2 nmol/L以及组胺 H1受体有较高的亲和力（Ki为1.0 nmol/L）；对组胺2（H2）受体有中度的亲和力（Ki为6.2 nmol/L）；对毒蕈 碱胆碱受体（Muscarinic cholinergic receptor，M 受体）没有明显的亲和 力（对M1的Ki为8 128 nmol/L）。
• 药动学 阿塞那平舌下给药后，吸收迅速，平均达峰浓度（Cmax）为4 ng/m L，在0.5～1.5 h内血药浓度达到峰值。舌下给药剂量为5 mg时，其绝对生物 利用度为35％。当把剂量从5 mg增加到 10 mg（1日2次）时，剂量增加了2倍 ，而其对应的吸收程度和最大浓度并没有呈线性增加（1.7倍）。口服给药时 ，阿塞那平的绝对生物利用度更低。阿塞那平分布迅速，分布容积为20～25 L/kg，血浆蛋白结合率为95％。给予1日2次的剂量后3 d内达到稳态浓度。阿 塞那平经醛糖酸化代谢，并通过细胞色素 P450酶（主要为 CYP1A2）氧化代谢 ，平均消除半衰期为24 h，50％的阿塞那平从尿中排泄，40％从粪便中排泄。
• 适应证 精神分裂症：用于成人急性精神分裂症的治疗。 双相障碍：用于成人急性躁狂或伴有双相Ⅰ型障碍（Bipolar Ⅰdisorder）混 合发作的治疗。
• 用法与用量 不要吞咽或咀嚼阿那塞平舌下片，应放在舌下至完全溶解。在 几秒钟内将溶解至唾液内。给药后10 min内应避免进食和饮水。（1）精神分 裂症：推荐的起始和目标剂量为 5 mg 舌下含服，每日 2 次。（2）双相障碍 ：推荐的起始剂量为 1 次 10 mg 舌下含服，每日2次。如果发生不良反应可 减至每次5 mg。
• 特殊人群 孕妇及哺乳妇女应慎用，对于儿童其安全性和有效性尚未确定。 肾功能损害者无需调整剂量。严重肝功能损害者禁用。阿塞那平可增加患有老 年痴呆精神疾病患者的死亡率，尚未批准用于老年痴呆性精神病的治疗。
• 药物相互作用 阿塞那平与其他作用于中枢神经系统的药物或酒精合用时 应慎用。由于阿塞那平对肾上腺素能α1受体的拮抗作用，可增强某些抗高血 压药的作用。阿塞那平不宜与氟伏沙明（Flu-voxamine，CYP1A2 抑制剂）和 帕罗西汀（Paroxetine，CYP2D6抑制剂）合用。
• 不良反应 阿塞那平治疗精神分裂症常见的不良反应有静坐不能、口腔味觉 减退和嗜睡。治疗双相障碍的患者时有静坐不能、体重增加、眩晕、EPS不良 反应发生。另外，阿塞那平可引起恶性综合征、迟发性运动障碍、高血糖、白 细胞减少、QT 间期延长、癫痫发作、认知障碍、自杀企图、吞咽困难，应用 时应密切监测。其可产生体重增加、高泌乳素血症的几率较低，并且对葡萄糖 或血脂代谢的改变较少。
• 参考文献 [1]惠子,董金华. 阿塞那平(asenapine)[J]. 中国药物化学杂 志,2010,02:156. [2]王娟,李华芳. 新型抗精神病药:阿塞那平[J]. 中国新药与临床杂 志,2011,12:886-890. [3]李新,马淑涛. 阿塞那平中间体的合成工艺改进[J]. 齐鲁药事,2012,01:1 -2. [4]张晓影,郑国钧. 抗精神病药阿塞那平的合成[J]. 化学试 剂,2011,12:1135-1137. [5]王来海,张瑞岭,黄素培,王新友. 新型非典型抗精神病药——阿塞那平[J]. 中国药房,2011,01:63-65.

医药

合成路线：以2,5-二氯苯乙酮为主要原料，经以下步骤合成：

• 步骤：醚化反应；氧化反应；水解反应；合环反应；还原反应；开环反应。
• 条件：参考国内外相关文献，对反应条件进行改进。
• 收率：收率由原来的1%提高到3.5%。 （注：该药物合成路线多有专利保护，5-氯-2-苯氧基苯乙酸是其重要非专利保护路线的关键中间体）