39835-11-5 2-羟基-4-甲氧基苯甲腈

• [1] Synthetic Communications, 2013, vol. 43, # 13, p. 1778 - 1786 [2] Chinese Chemical Letters, 2016, vol. 27, # 1, p. 96 - 98

合成路线 3（3. 合成：39835-11-5）

产率：90% 合成条件：Stage #1: With 2-(methylsulfonyl)ethyl alcohol; sodium hydride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 0 - 20℃; for 2 h; Stage #2: With hydrogenchloride; water In DMF (N,N-dimethyl-formamide) 实验步骤：向2-氟-4-羟基苄腈g（1g，7.2mmol）的丙酮（50ml）溶液中加入碘甲烷（2g，14.4mmol，2当量）和碳酸钾（2g，14mmol，2）。等等）。将混合物在回流下加热2小时，冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到1.1g产物h，为黄色晶体。在0℃下，向2-氟-4-甲氧基苄腈h（1g，7mmol）和2-甲烷 - 磺酰基乙醇（1g，11mmol，1.5当量）在无水DMF中的混合物中加入氢化钠（3当量，20mmol，0.8g 60％NaH在矿物油中的分散体）。将反应混合物温热至室温，2小时后，加入1N盐酸终止反应。将所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯（2x）萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到1g（90％）产物i，为黄色固体。苯酚i（1g，7mmol），氯丙酮（0.7g，8.4mmol，1.2当量），碘化钾（1g，8.4mmol，1.2当量）和碳酸钾（2g，14mmol，2当量）。将其在丙酮中混合并回流1小时。过滤反应混合物并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到1.6g（100％）产物j，为白色/棕色固体。得到化合物j的溶液（0.2g，1mmol）。在甲醇（10ml）中加入甲醇钠（0.06g，1.1mmol，1.1当量）。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释，通过减压蒸发除去大部分甲醇，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到175mg（90％）产物k，为黄色粉末。向化合物k（0.500g，2.4mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液中依次加入氰基乙酸（1.2当量，2.92mmol，249mg），1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.1当量，2.68mmol，514mg）和催化量的1-羟基苯并三唑。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入更多的二氯甲烷，所得溶液用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到700mg（100％）化合物I，为橙色粉末。将中间体1（0.660g，2.42mmol）和三乙胺（0.368g，3.64mmol，1.5当量）在乙醇中加热回流24小时。浓缩反应混合物，得到0.580g（产率= 94％）产物m，为黄色固体。粗产物原样用于下一步骤。向中间体m（0.23g，0.9mmol）在二氯甲烷中的悬浮液中依次加入粉末状分子筛，4-硝基苯硼酸（0.31g，1.8mmol，2当量），吡啶（0.145g，1.8mmol，2当量）。 ，乙酸铜（0.33克，1.8毫摩尔，2当量）和三乙胺（0.185克，1.8毫摩尔，2当量）。将反应混合物在室温下用CaCl 2管搅拌22小时。将混合物用decalite过滤并用多份二氯甲烷彻底冲洗。将合并的滤液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的快速色谱法纯化（洗脱液：5％甲醇的二氯甲烷溶液），然后通过制备型TLC（洗脱液：5％甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，得到10mg产物5，为黄色粉末。在N 2气氛下将化合物5（170mg，0.45mmol）溶解在二氯甲烷（10ml）中，并将反应混合物冷却至0℃。加入三溴化硼（20当量，9mmol，9ml 1M BBr 3的二氯甲烷溶液）溶液，将反应混合物温热至室温。 4小时后，在剧烈搅拌下将反应内容物倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。过滤分离沉淀物，用水，异丙醇和二异丙醚洗涤，得到46mg（产率= 28％，纯度= 90％）所需的苯酚6，为橙色粉末。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/111044, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 71-73