149647-78-9 伏立诺他

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品（sinopharm_reagent）；WGK Germany:3，海关编码29280000，存储类别6.1C（可燃，急性毒性类别3，毒性化合物或引起慢性影响的化合物），危险性类别生殖细胞致突变性类别2、生殖毒性类别1A（chemicalbook）；RTECS号SJ7453000，WGK Germany:3，危险品运输编码UN 2265 3/PG 3，危险性描述H341; H360，危险标志GHS08，危险性防范说明P201; P281; P308 + P313（molbase）。

作为HDAC抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）等肿瘤；可清除潜伏HIV病毒；具有生物活性，抑制HPV-18 DNA扩增等。

医药

路线1：

• 步骤：将亚壬酸（1eq）溶解在DMF（5体积）中，25-30℃加入CDI（2eq）搅拌0.5h；加入羟胺盐酸盐（4eq）继续搅拌0.5h；加水（25体积）搅拌2h，过滤沉淀，水洗涤，50℃真空干燥。
• 条件：1,1'-羰基二咪唑（CDI），N,N-二甲基甲酰胺（DMF），25-30℃，0.5h；羟胺盐酸盐，DMF，0.5h。
• 产率：70-75%，HPLC纯度99%。
• 参考文献：[1] Nature Chemistry, 2017, vol.9, #6, p.571-577；[2] Patent: WO2010/43904, 2010, A2；[3] Patent: US2011/263712, 2011, A1；[4] Tetrahedron Letters, 2015, vol.56, #44, p.6108-6111；[5] ChemSusChem, 2017, vol.10, #9, p.1969-1975；[6] Organic Preparations and Procedures International, 2001, vol.33, #4, p.391-394；[7] Chemistry - A European Journal, 2016, vol.22, #20, p.6964-6967；[8] Patent: CN106008267, 2016, A；[9] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, #7, p.635-640；[10] ChemMedChem, 2018, vol.13, #19, p.2073-2079；[11] Patent: WO2005/23179, 2005, A2。

路线2：

• 步骤：将3.8g（20mmol）N-羟基-7-羧基-庚酰胺溶于20ml无水乙醇，加入1,3-二环己基碳二亚胺（100mmol）和氢氧化钾，50℃搅拌0.5h；浓缩后倒入水，过滤，洗涤，真空干燥。
• 条件：二环己基碳二亚胺（DCC）、氢氧化钾（KOH），乙醇，50℃，0.5h。
• 产率：82.4%，纯度99.52%。
• 参考文献：[1] Patent: CN106008267, 2016, A；[2] Patent: US2011/263712, 2011, A1。

路线3：

• 步骤：向50L烧瓶加入1,451.9g盐酸羟胺、19L无水甲醇、3.93L 30%甲醇钠甲醇溶液，搅拌下加入2,748.0g甲酸邻苯二甲酸甲酯，再加入1.9L 30%甲醇钠甲醇溶液，搅拌16h10min；转移一半反应液至另一50L烧瓶，各加27L去离子水，调节pH至12.02/12.01，加冰醋酸酸化至pH8.98/8.70，过滤，水洗涤，真空干燥。
• 条件：羟胺盐酸盐、甲醇钠（NaOMe），甲醇-水，16.17h；水、冰醋酸，甲醇，0.17h。
• 产率：95.6%。
• 参考文献：[1] Patent: US2007/117815, 2007, A1；[2] Patent: WO2007/56244, 2007, A2；[3] Patent: US2008/132575, 2008, A1；[4] Patent: WO2005/23179, 2005, A2；[5] Patent: CN108069878, 2018, A；[6] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol.53, #8, p.3038-3047；[7] Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol.38, #8, p.1411-1413；[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol.48, #15, p.5047-5051；[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56, #20, p.7997-8007；[10] Patent: WO2008/39421, 2008, A2；[11] Patent: US2008/132575, 2008, A1；[12] Patent: WO2010/62333, 2010, A1；[13] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54, #13, p.4694-4720；[14] Journal of Drug Targeting, 2018, vol.26, #5-6, p.448-457；[15] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, #7, p.635-640；[16] Patent: WO2005/23179, 2005, A2；[17] Journal of Natural Products, 2013, vol.76, #7, p.1260-1266；[18] Apoptosis, 2016, vol.21, #11, p.1249-1264；[19] Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol.46, #42, p.7960-7964；[20] Medicinal Chemistry, 2015, vol.11, #7, p.636-648；[21] Medicinal Chemistry, 2016, vol.12, #8, p.767-774；[22] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol.48, #15, p.5047-5051；[23] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol.53, #8, p.3038-3047；[24] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56, #20, p.7997-8007；[25] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54, #13, p.4694-4720；[26] Journal of Drug Targeting, 2018, vol.26, #5-6, p.448-457；[27] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, #7, p.635-640；[28] Patent: WO2008/39421, 2008, A2；[29] Patent: US2008/132575, 2008, A1；[30] Patent: WO2010/62333, 2010, A1；[31] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54, #13, p.4694-4720；[32] Journal of Drug Targeting, 2018, vol.26, #5-6, p.448-457；[33] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, #7, p.635-640；[34] Patent: WO2005/23179, 2005, A2；[35] Journal of Natural Products, 2013, vol.76, #7, p.1260-1266；[36] Apoptosis, 2016, vol.21, #11, p.1249-1264；[37] Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol.46, #42, p.7960-7964；[38] Medicinal Chemistry, 2015, vol.11, #7, p.636-648；[39] Medicinal Chemistry, 2016, vol.12, #8, p.767-774；[40] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol.48, #15, p.5047-5051；[41] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol.53, #8, p.3038-3047；[42] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56, #20, p.7997-8007；[43] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54, #13, p.4694-4720；[44] Journal of Drug Targeting, 2018, vol.26, #5-6, p.448-457；[45] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, #7, p.635-640；[46] Patent: WO2008/39421, 2008, A2；[47] Patent: US2008/132575, 2008, A1；[48] Patent: WO2010/62333, 2010, A1；[49] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54, #13, p.4694-4720；[50] Journal of Drug Targeting, 2018, vol.26, #5-6, p.448-457；[51] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol.9, #7, p.635-640；[52] Patent: WO2005/23179, 2005, A2；[53] Journal of Natural Products, 2013, vol.76, #7, p.1260-1266；[54] Apoptosis, 2016, vol.21, #11, p.1249-1264；[55] Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol.46, #42, p.7960-7964；[56] Medicinal Chemistry, 2015, vol.11, #7, p.636-648；[57] Medicinal Chemistry, 2016, vol.12, #8, p.767-774；[58] 中国医药工业杂志, 2009, 40(7), 481-483。 伏立诺他合成路线：辛二酸在乙酸酐作用下分子内脱水生成辛二酸酐，与苯胺在乙酸乙酯中0℃开环酰胺化得辛二酸单酰苯胺，再经甲醇酯化和盐酸羟胺胺解，总收率约65%。