奥美沙坦酯是一种用于治疗高血压的化学药物,是选择性AT1亚型血管紧缩素II受体拮抗剂,不通过肝脏细胞色素P450系统代谢,无药物相互作用,可用于轻中度原发性高血压治疗,不良反应发生率低,还可作为染料、香料、食品色素、医药、农药、建材等的原料中间体。
医药; 染料、香料、食品色素、医药、农药、建材等的原料中间体
路线1:
- 步骤1:2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备:将2-丙基咪唑-4,5-二羧酸80g、无水乙醇1000ml和催化量浓硫酸混合,搅拌升温至回流反应16h,浓缩、调pH至中性、提取、干燥,得81g产物。
- 步骤2:CH3MgI乙醚溶液的制备:干燥镁粉18.88g和干燥乙醚100ml,室温搅拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液,加毕搅拌回流15min,得碘化甲基镁乙醚溶液。
- 步骤3:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备:将2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml混合,滴加CH3MgI乙醚溶液,室温搅拌1h,加乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液、水,分取有机层,干燥、蒸除溶剂,得36.3g油状物。
- 步骤4:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备:将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml混合,搅拌升温至回流反应2h,冰浴冷却至0℃,加浓盐酸调至中性,抽滤、干燥,得33.46g产物。
- 步骤5:4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制备:将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氢溴酸10.0ml混合,搅拌升温至回流反应14h,冷却至室温,用40%NaOH水溶液调至pH>8,抽滤、干燥,粗品经硅胶柱色谱纯化得0.27g产物。
- 步骤6:4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制备:将4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴0.86g、K2CO3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml混合,室温搅拌反应18h,提取、干燥、蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化得0.75g产物。
- 步骤7:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制备:将4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml混合,升温至回流反应10h,冷却至室温,用浓盐酸调至中性,提取、干燥、蒸除溶剂,得2.85g产物。
- 步骤8:4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备:将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯0.7g混合,搅拌升温至内温50℃反应1h,提取、干燥、蒸除溶剂,得2.47g产物。
- 步骤9:奥美沙坦酯的合成:将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯1.83g和75%乙酸水溶液20ml混合,搅拌升温至45℃反应6h,冷却至5℃,抽滤,滤液蒸干,剩余物经硅胶柱色谱纯化得0.96g产物,mp187.0℃。
路线2:
- 步骤1:碳酸钾溶于二甲基乙酰胺,在60℃搅拌下,滴加含4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的二甲基乙酰胺溶液,搅拌反应,经处理得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4,2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯.
- 步骤2:将其和75%乙酸水溶液一起在60℃搅拌,经处理得到奥美沙坦.