105816-04-4 那格列奈

运输方式为冰袋运输。危险性质：非危险化学品。WGK Germany:3，RTECS号:SQ7318950，海关编码:29242990，存储类别:11 - 可燃固体，大鼠经口LD50: >2.0 g/kg。

生命科学领域，是具有口服活性的短效促胰岛素释放化合物，DPP IV抑制剂，抑制胰岛β细胞中ATP敏感的K+通道；医药领域，治疗糖尿病，作为餐时血糖调节剂，控制餐后血糖水平，起效快、作用时间短，低血糖发生率低，适用于2型糖尿病患者，可单独或与二甲双胍联合使用。

医药

合成路线 1（105816-04-4）

• 步骤：
  1. 将D-苯丙氨酸（20.02g）加入3.5% NaOH溶液（410.5g，2.99当量），加热至39℃，搅拌150分钟至澄清溶液。
  2. 加入反式-4-异丙基环己基羧酰氯（24.73g），44-45℃搅拌25分钟。
  3. 加入乙酸乙酯（140ml）和85% H₂SO₄（14.08g），调节pH至1-2。
  4. 分离有机层，30℃水洗涤两次，过滤。
  5. 加入热庚烷（153ml），冷却至28℃，接种δ晶型，24℃结晶后冷却至5℃搅拌过夜。
  6. 过滤，冷庚烷-乙酸乙酯（6:1）洗涤，干燥得产物。
• 条件：NaOH、H₂SO₄；n-庚烷、乙酸乙酯；44-45℃；收率65%，纯度>99.8%。
• 参考文献：US2005/14836, EP1334963

合成路线 2（105816-04-4）

• 步骤：
  1. 那格列奈甲酯（200g）溶于甲醇（1500mL），加NaOH溶液（36.24g，1080mL水），25-30℃搅拌5小时。
  2. 过滤，加水（4000mL），20% HCl调pH至2.0-2.5，搅拌1小时，过滤洗涤。
  3. 与碳酸钠（96.02g）、水（6000mL）混合，加乙酸乙酯（1000mL），40-45℃搅拌30分钟。
  4. 萃取后用20% HCl调pH，过滤干燥，乙酸乙酯洗涤，硫酸钠干燥，蒸馏后水搅拌，过滤干燥得产物。
• 条件：NaOH、HCl；甲醇、水、乙酸乙酯；25-30℃；收率80.8%，纯度99.89%。
• 参考文献：WO2010/106550, WO2011/157986

合成路线 3（105816-04-4）

• 步骤：
  1. 反式-4-异丙基环己烷（200g）、对甲苯磺酰氯（208.38g）、三乙胺（409mL）溶于二氯甲烷（6000mL），25-30℃反应8小时。
  2. 加入D-苯丙氨酸（150g），25-30℃反应18小时。
  3. 加10% HCl（778mL），分离二氯甲烷层，水洗，硫酸钠干燥，蒸馏后加环己烷，60-65℃加热，0-5℃结晶，过滤干燥得产物。
• 条件：对甲苯磺酰氯、三乙胺；二氯甲烷、环己烷；25-30℃；收率75%。
• 参考文献：WO2010/106550