59804-37-4 替诺昔康

危险品运输编号UN 2811，危险等级6.1，存储类别6.1C（可燃，急性毒性类别3）。急性毒性类别3（经皮、吸入、经口），危险标志GHS06，信号词Danger。危险性描述H301（经口）、H311（经皮）、H331（吸入），防范说明P261、P280、P301+P310、P311。WGK Germany:2，RTECS号XJ9095060，海关编码2934.99.3000。常温运输，非危险化学品（注：此处存在矛盾，以危险描述为准）。

非甾体抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、风湿性关节炎等疾病；具有止痛退热活性，口服吸收迅速，起效快，给药后半小时即可解除疼痛；是有效的自由基清除剂，靶点为COX-1和COX-2；从二甲苯得结晶，熔点209-213℃(分解)，黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，较易溶于二甲亚砜，难溶于二氯甲烷、丙酮等，极难溶于乙醇、甲醇或乙醚，几不溶于水。

医药

合成路线 1（59804-37-4）

• 步骤: 将260千克4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物溶于500千克DMF中，加入碳酸钾150千克，温热至140℃，滴加120kg碳酸二甲酯（2h），继续反应5h；加入140kg碳酸钾，在DMF中滴加300kg 2-氨基吡啶（120kg 2-氨基吡啶溶于180kg DMF），2h内完成滴加，继续反应5h；冷却过滤除碳酸钾，滤液减压回收大部分DMF，残留物加3%氢氧化钠碱性水，活性炭漂白，过滤，滤液用盐酸调pH=3-4，沉淀离心洗涤干燥得276kg黄色固体，收率83%，纯度99.85%。
• 条件: 140℃，5h；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂；碳酸钾催化剂。
• 参考文献: Patent: CN106916169, 2017, A，Paragraph 0026-0029。

合成路线 2（59804-37-4）

• 步骤: 将323kg 4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺基吡啶-1,1-二氧化物（III）溶于600kg DMF，加入150kg碳酸钾，加热至140℃，逐滴加入120kg碳酸二甲酯（2h），继续反应5h；冷却至室温，过滤除固体，回收大部分DMF，残留物加3%氢氧化钠碱性水，活性炭脱色，过滤，滤液用精盐酸调pH=3-4，沉淀离心洗涤干燥得299kg黄色固体，收率89%，纯度99.98%。
• 条件: 140℃，7h；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂；碳酸钾催化剂。
• 参考文献: Patent: CN106939007, 2017, A，Paragraph 0042-0045。

合成路线 3（59804-37-4）

• 步骤: 将5.4g TNXK-3、300ml二甲苯和1.4g 2-氨基吡啶的二甲苯溶液加热至回流，搅拌反应6小时；冷却，减压除大部分溶剂，冷却过滤，滤饼加15毫升水，加1克氢氧化钠和55毫升甲醇，加热，活性炭脱色，滤液用盐酸调pH=3，冷却过滤，滤饼用苯并二恶烷重结晶得4.2g黄色固体，收率76.9%。
• 条件: 回流，6h；二甲苯溶剂。
• 参考文献: Patent: CN107141308, 2017, A（Paragraph 0056-0060等）；Journal of Medicinal Chemistry, 1987, vol.30, #4, p.678-682；Patent: US4076709, 1978, A。

经典合成路线（非专利）

• 步骤: 3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯经氯化为3-氯噻吩-2-甲酸，用亚硫酸氢钠对氯进行亲核取代后甲酯化生成3-磺基噻吩-2-甲酸甲酯(Ⅱ)，氯化使磺基成为磺酰氯，对2-甲氨基乙酸乙酯酰化，甲醇钠作用下环合，最后与2-氨基吡啶反应生成替诺昔康。