作为医药中间体和有机合成中间体,用于制备多种原料药;合成方法包括以3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二乙酯或二异丙酯等为原料,在盐酸作用下回流反应,经萃取、干燥、浓缩等步骤得到产物
医药中间体,用于合成ACKl抗体、MDM2拮抗剂、JAK抑制剂、CETP抑制剂、激酶抑制剂、PDE10抑制剂、凝血酶抑制剂等几十种原料药,应用于自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物合成
路线1:
- 步骤:将步骤A的产物(4.8G,17mmol)与20%HCl(20ML)在回流下搅拌60小时,冷却至室温;加入乙醚剧烈搅拌24小时,除去乙醚层,水层用乙醚(3×)萃取,合并有机层用无水MgSO₄干燥,真空浓缩得到中间体1(1.84g,96.8%),粗产物用于下一步;或使用3,3-二甲氧基-环丁烷-1,1-二羧酸二乙酯(4.72g,18.15mmol)与20%盐酸(50ml)在回流下搅拌50小时,冷却后用乙醚连续萃取20小时,减压除乙醚,残余物用己烷处理并冷却,过滤洗涤得到棕色固体产物(1.4g,70%)
- 条件:回流;for 60 h(或50 h);20%HCl;乙醚萃取
- 收率:96.8%(或70%)
- 参考文献:[1] Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, #16, p.3841-3843;[2] Patent: US2008/21032, 2008, A1;[3] Patent: US2009/233903, 2009, A1等
路线2:
- 步骤:将3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(2.2g,7.63mmol)在HCl(6N,6mL)中的溶液加热至155-160°C,用乙醚(150mL)稀释反应混合物并剧烈搅拌,醚层用MgSO₄干燥、过滤、浓缩得到棕色固体产物
- 条件:155-160°C;HCl(6N);乙醚萃取
- 收率:118%(注:此处收率可能存在异常,需注意原始数据)
- 步骤:将3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(2.2g,7.63mmol)在HCl(6N,6mL)中的溶液在155-160°C下加热,用乙醚(150mL)稀释反应混合物并剧烈搅拌,醚层用MgSO₄干燥、过滤、浓缩得到棕色固体产物
- 条件:155-160°C;HCl(6N);乙醚萃取
- 收率:118%
- 参考文献:图3-氧代环丁烷基羧酸的合成路线