乐伐替尼（Lenvatinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，用于治疗局部复发或转移、进展性、放射性碘-难治性分化型甲状腺癌（DTC），以及晚期或转移性肾细胞癌。它通过抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET等靶点发挥作用，具有显著的抗肿瘤血管生成和肿瘤生长抑制效果。
医药
合成路线 1（1. 合成：417716-92-8）
- 步骤: 将4-（4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（化合物g，1g，2.9mmol）和化合物m（0.44g，2.9mmol）溶于DMF（10ml），25℃搅拌溶解后，加入N,N'-二异丙基乙胺（0.75g，5.8mmol），缓慢升温至85℃，TLC监测反应完成后，加水（50ml）搅拌，过滤，滤饼水洗干燥得左旋尼替尼（1.1g）。
- 条件: 25℃溶解，85℃反应；N,N'-二异丙基乙胺为碱，DMF为溶剂。
- 收率: 88.6%。
- 参考文献: Patent: CN105985289, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0038-0043。
合成路线 2（2. 合成：417716-92-8）
- 步骤: 将化合物D（1.03g，3mmol）、化合物E1（0.39g，3mmol）溶于DMF（10ml），25℃搅拌溶解后，加入N,N'-二异丙基乙胺（0.78g，6mmol），缓慢升温至80℃，TLC监测反应完成后，加水（50ml）搅拌，过滤，滤饼水洗干燥得Lenvatinib（1.14g）。
- 条件: 25-80℃反应；N,N'-二异丙基乙胺为碱，DMF为溶剂。
- 收率: 89.3%。
- 参考文献: Patent: CN108623521, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0064-0068。
合成路线 3（3. 合成：417716-92-8）
- 步骤: 将4-[3-氯-4-（苄氧基羰基）氨基苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺（27.0g，0.06mol）和N,N'-羰基二咪唑（11.5g，0.07mol）溶于四氢呋喃（60mL），搅拌下加入环丙胺（4.0g，0.07mol），滴加N,N-二异丙基乙胺（29.2g，0.23mol），50℃搅拌10小时，TLC测定反应完成后，旋转蒸发浓缩至干，加入稀盐酸，乙酸乙酯调至中性，硫酸镁干燥，旋转蒸发浓缩至干，甲醇重结晶得淡黄色固体（18.8g）。
- 条件: 50℃反应10小时；N,N'-羰基二咪唑和N,N-二异丙基乙胺参与反应，四氢呋喃为溶剂。
- 收率: 78.0%。
- 参考文献: Patent: CN105801481, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0031-0040。
其他合成路线（以起始原料分类）
- 路线: 以3-氯-4-氨基苯酚(1)和氯甲酸苯酯(2)为起始原料，吡啶催化酰化得N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(3)，3与环丙胺酰胺化得1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(4)，4与喹啉衍生物5经O-烃化后甲磺酸成盐得乐伐替尼；或2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经缩合、高温环合、氯代及氨解4步得中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6)，4-氨基-3-氯苯酚经酰化、成脲2步得中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(10)，6和10经亲核取代得目标化合物。
