1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为白色粉末状物质,可用作医药中间体,是卡博替尼中间体,也作为研究用化学品。
医药
路线1(1. 合成:849217-48-7)
- 步骤: 将环丙基-1,1-二羧酸的THF溶液冷却,滴加三乙胺,搅拌后加入亚硫酰氯,再逐滴加入4-氟苯胺的THF溶液,继续搅拌;反应后用EtOAc稀释,依次用NaOH水溶液、水、饱和盐水洗涤,干燥蒸发后加庚烷沉淀,过滤干燥得中间体B。
- 条件: Stage #1: 冰水浴冷却(10℃以下),THF溶剂,三乙胺,0.5h;Stage #2: 10-20℃,THF溶剂,亚硫酰氯,4h。
- 收率: 93%。
路线2(2. 合成:849217-48-7)
- 步骤: 将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸乙酯与KOH水溶液在THF/乙醇中搅拌过夜,真空浓缩后酸化萃取,干燥浓缩重结晶得目标物。
- 条件: KOH水溶液,THF/乙醇(50/50mL),室温搅拌过夜。
- 收率: 97%。
路线3(3. 合成:849217-48-7)
- 步骤: 将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯溶解于THF和水,加入氢氧化锂,室温搅拌后减压除THF,酸化萃取,干燥蒸发得目标物。
- 条件: 室温,THF/水,氢氧化锂,0.5h,冰浴冷却酸化。
- 收率: 94%。
工业规模合成(1.00 kg规模)
- 步骤: 1,1-环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在乙酸异丙酯中反应,加入4-氟苯胺和三乙胺的乙酸异丙酯溶液,反应完成后用5N NaOH淬灭,分离水相,萃取有机相,合并碱性萃取物,酸化得浆液,过滤分离固体产物。
- 条件: 25℃反应5h,5N NaOH淬灭,5N HCl酸化,庚烷洗涤。
- 收率: 77%(分离产率),质量平衡84%,纯度99.92%(HPLC)。