877397-70-1 (R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶

合成路线 2（2. 合成：877397-70-1）

产率：84.6% 合成条件：Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 0 - 20℃; for 2.50 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 3.30 h; 实验步骤：步骤1）（R）-3-（1-（2.6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-硝基吡啶[0168]（R）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）的溶液）乙醇（10g，47.84mmol）的THF（150mL）溶液在0℃下在30分钟内分批加入NaH（2.3g，57.41mmol，60％在矿物油中的分散体）。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下在20分钟内滴加3-氟-2-硝基吡啶（8.2g，57.41mmol）的THF（80mL）溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后用冰水（10mL）淬灭并真空浓缩。将残余物用EtOAc（150mL）和H 2 O（150mL）稀释，并将分离的水相用EtOAc（150mL x 2）萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO 3水溶液（400mL）洗涤，然后用盐水（400mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 4/1）纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体（13.4g，84.6％）。 LC-MS（ESI，阳离子）m / z：331 [M + H] +。 参考文献：

• [1] Patent: WO2013/138210, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0168 [2] Patent: WO2013/177092, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0159 [3] Patent: WO2014/89324, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0173 [4] Patent: CN103387535, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0291; 0292; 0342; 0343; 0344; 0345 [5] Patent: CN104016979, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0357; 0358; 0359

合成路线 3（3. 合成：877397-70-1）

产率：88.3% 合成条件：Stage #1: With triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; Stage #2: With di-isopropyl azodicarboxylate In tetrahydrofuran at 0℃; for 12 h; 实验步骤：将3-羟基-2-硝基吡啶（175mg，1.21mmol）和三苯基膦（440mg，1.65mmol）依次加入搅拌的（1S）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇溶液中（ 在氮气氛下，在THF（10mL）中的229.8mg，1.1mmol）。 将反应混合物在室温下保持1小时，然后在0℃下加入偶氮二羧酸二异丙酯（0.34mL，1.65mmol）。 将混合物再搅拌12小时。 真空蒸发反应混合物，得到油状物。 通过快速色谱法（用20→25％EtOAc的己烷溶液洗脱）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（321.5mg; 0.97mmol;产率88.3％）; MS（APCI）（M + H）+ 331; SFC-MS：99.5％ee。 1H NMR（400MHz，氯型-D）5ppm 1.85（d，^ 6.6Hz，3H）6.10（q，J = 6.6Hz，1H）7.04-7.13（m，1H）7.21（dd，J = 8.5,1.14 Hz，1 H）7.30（dd，J = 9.0,4.9 Hz，1 H）7.37（dd，J = 8.6,4.6 Hz，1 H）8.04（dd，J = 4.6,1.3Hz，1 H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 59