作为医药中间体或活性成分,用于相关药物研发与生产。
医药
路线1:
- 原料:2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(3.00g,24mmol)、粗制氯代甲酰基乙腈(3.00g,32mmol)、乙酸钠(6.4g,76mmol)
- 步骤:向乙酸钠(6.4g,76mmol)的微量水(90mL)溶液中加入2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(3.00g,24mmol),50℃搅拌1小时;保持50℃,滴加氯代甲酰基乙腈(3.00g,32mmol)在去离子水(44mL)中的溶液,反应变为米色,升温至80℃继续18小时,再升温至100℃保持3小时;冷却至室温,过滤收集固体,悬浮于乙醇中,加饱和KOH水溶液溶解,加活性炭搅拌30分钟后过滤,用浓盐酸调pH至6,过滤收集沉淀;将沉淀溶于甲苯/甲醇(1:1)混合溶剂,减压浓缩后用P₂O₅干燥,得目标产物(1.68g,9.6mmol,40%收率)。
- 条件:50℃搅拌1小时;80℃反应18小时;100℃反应3小时;室温冷却。
- 收率:40%
- 参考文献:Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, #32, p.5747-5750;Advanced Synthesis and Catalysis, 2012, vol.354, #11-12, p.2191-2198;WO2016/50806, 2016, A1;WO2016/50804, 2016, A1。
路线2:
- 原料:甲酸甲酯(18.0mL,17.48g,291.4mmol)、氯乙腈(16.8mL,20.00g,264.9mmol)、2,6-二氨基嘧啶-4(3H)-酮(12.00g,95.2mmol)、乙酸钠(16.39g,199.8mmol)
- 步骤:0℃下,将甲酸甲酯的甲苯(8mL)溶液加入NaOMe(14.30g,264.9mmol)的甲苯(200mL)悬浮液中,1小时内滴加氯乙腈的甲苯(60mL)溶液,搅拌3小时;加入H₂O(150mL),分离有机层,水层用6M HCl酸化至pH5,EtOAc萃取(3×100mL),合并有机层干燥浓缩;将深色残余物悬浮于H₂O(60mL),加入NaOAc(16.39g,199.8mmol)和2,6-二氨基嘧啶-4(3H)-酮(12.00g,95.2mmol)的H₂O(200mL)溶液(预先100℃搅拌至溶解),回流16小时;冷却至室温,过滤,用H₂O(2×20mL)、丙酮(2×10mL)、乙醚(2×40mL)洗涤,得目标产物(10.11g,60%收率)。
- 条件:0℃反应,1小时滴加,3小时搅拌;100℃回流16小时;真空浓缩(40℃,70毫巴)。
- 收率:60%
- 参考文献:Journal of the American Chemical Society, 2015, vol.137, #28, p.9015-9021;Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol.44, #12, p.1993-2003;Synthetic Communications, 1996, vol.26, #17, p.3317-3322;Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2013, vol.28, #5, p.1080-1087;Archiv der Pharmazie, 2008, vol.341, #2, p.113-120;Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2014, vol.10, p.1333-1338。